茄科（Solanaceae）枸杞属（Lycium）多年生落叶灌木植物宁夏枸杞Lycium barbarum L.和枸杞L. chinense Mill.被《中华人民共和国药典》2020年版收录，作为枸杞子和地骨皮的基原植物[1]。枸杞叶（俗称天精草）为宁夏枸杞或枸杞的嫩茎叶，具有补虚益精、清热、止渴、祛风明目之功效。在我国应用历史悠久，自古便作为药食两用品种。枸杞叶药用始见于魏晋《名医别录》，其中记载“冬采根，春夏采叶，秋采茎实。阴干”[2]。《药性论》记载“枸杞，臣，子、叶同说，味甘，平。能补益精，诸不足，易颜色，变白，明目，安神，令人长寿……主患眼风障，赤膜昏痛，取叶捣汁注眼中，妙”[3]73。《本草纲目》记载枸杞叶功效为“除烦益志，补五劳七伤，壮心气，除热毒，散疮肿，除风明目”[4]。最早关于枸杞叶食用的记载为三国时期陆玑所著《毛诗草木鸟兽虫鱼疏》，其中记载“一名苦杞，一名地骨。春生作羹茹，微苦，其茎似莓，子秋熟，正赤，茎、叶及子，服之轻身益气尔”[5]。可见，枸杞叶在历代本草中多有阐述，且多载于枸杞子项下。
现代研究发现，枸杞叶富含黄酮类[6-7]、酚酸类[8]、多糖类[9-10]、甾体类，以及甜菜碱、精胺和亚精胺类等多类型资源性化学成分[11]。此外，枸杞叶中还含有蛋白质、褪黑素、类胡萝卜素、氨基酸类等营养物质[12-13]。研究表明，枸杞叶具有抗氧化、降血糖、调血脂[14]、神经保护[15]、抗肿瘤、抗菌等多种生物学活性。其中，枸杞叶多酚类成分具有显著的抗氧化活性[16]；枸杞叶黄酮类和酚酸类成分具有抗高血糖和抗高脂血症的作用，可通过抑制高血糖介导的肾脏氧化应激和炎症反应来改善糖尿病肾损伤[14]。由此可见，枸杞叶展现出令人关注的资源利用价值和开发应用前景。本文通过对近年来枸杞叶资源性化学物质研究、传统功效表征及生物学活性评价，以及降血糖作用机制等方面的研究进展进行梳理、归纳分析，提出并构建枸杞叶资源化利用及高附加值产品开发途径，以期为枸杞叶资源价值创新、资源利用效率提升、资源产业链延伸和健康产业发展提供科学依据与有益参考。
枸杞叶资源性化学物质研究
黄酮及酚酸类成分
黄酮类和酚酸类成分是枸杞中含量丰富的多酚类化合物。枸杞叶是富含多酚类成分的部位，也是营养价值较高的食品新资源。研究发现，宁夏枸杞叶中黄酮类成分含量为枸杞果实中的10倍，且栽培品高于野生品[7]。“宁杞菜１号”叶中黄酮类成分质量分数显著高于其他品种，达55.77 mg·g–1[16]。截至目前，从枸杞叶分离获得的黄酮类成分主要包括槲皮素、山柰酚及以其为苷元的糖苷类成分（图1），包括芦丁、异槲皮苷、槲皮苷、槲皮素-3-O-芸香糖苷-7-O-葡萄糖苷、山柰酚-3-O-芸香糖苷等[13,17]。其中，芦丁含量最高，占总黄酮含量的92%。
据报道，采用高效液相色谱法（HPLC）及波谱分析法，还从枸杞叶中分析鉴定出5，7，3′-三羟基-6，4′，5′-三甲氧基黄酮、金合欢素、金合欢素-7-O-α-L-鼠李糖基-（1→6）-β-D-葡萄糖苷等5个黄酮类化合物[18]。研究表明，枸杞叶中芦丁含量高于宁夏枸杞叶，宁夏枸杞叶中槲皮素含量高于枸杞果实中的含量[19]。对不同采收期的枸杞叶总黄酮进行分析发现，5月采集的枸杞叶总黄酮质量分数最高，可达1.99%[20-21]。枸杞叶中代表性酚酸类成分主要有绿原酸、龙胆酸、对香豆酸、咖啡酸、阿魏酸、单咖啡酰奎宁酸、二咖啡酰奎宁酸、阿魏酰奎尼酸等[22]（图1）。
生物碱类成分
枸杞叶中含有多种生物碱类化合物，包括甜菜碱、阿托品、胆碱、东莨菪碱等（图2）[23]。其中，甜菜碱质量分数约为14 mg·g–1，远高于枸杞子[24]。最先从枸杞叶中分离得到的生物碱为具有降压、抗脂肪肝等作用的甜菜碱，之后又分离出具有顺式（cis-）和反式（trans-）2种异构体的Nα-肉桂酸基组氨及Nα-肉桂酰基-N2-甲基组氨[25]。食物麦麸中甜菜碱质量分数较高（1.34%），与枸杞叶中甜菜碱质量分数相当，因此枸杞叶可作为提取甜菜碱的植物新资源。
多糖类成分
枸杞叶中多糖类成分质量分数达10.23%[26]，主要由中性糖和半乳糖醛酸等组成。其中，中性糖由鼠李糖、半乳糖、阿拉伯糖、葡萄糖、木糖和甘露糖等组成。从枸杞叶中分离纯化出枸杞糖蛋白LBLP5-A，其相对分子质量为1.13×105，糖组成为鼠李糖、阿拉伯糖和半乳糖，相对摩尔比为0.5∶1.9∶1.0，糖质量分数为93.71%，蛋白质质量分数为4.60%。通过电喷雾质谱法（ESI-MS）进行结构解析发现，其为一系列寡糖，结构为阿拉伯糖（0→6）-半乳糖（0→8）-鼠李糖（0→1），具有较好的抗氧化活性，质量浓度>2.5 mg·mL–1，表现出比维生素C更强的氧自由基清除活性、还原力和羟自由基清除能力[10]。对天精草中粗多糖含量进行分析发现，天精草中粗多糖质量分数在7—9月随时间的推移而增长，最高可达21.4%[27]。
营养类物质分析与评价
据报道，枸杞叶富含营养物质，包括碳水化合物40%、粗脂肪3%、粗纤维7%；粗蛋白质质量分数高达14%，高于枸杞果实，比稻米、玉米、小麦高60%，是除大豆以外蛋白质含量最高的品种，且不含胆固醇，因而比动物性蛋白质更具营养价值。
氨基酸及蛋白质
枸杞叶中含有18种氨基酸，总质量分数高达120.2 mg·g–1，其中包括赖氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸8种必需氨基酸，质量分数依次为7.2、5.9、1.2、6.8、5.8、8.7、5.1、2.4 mg·g–1，均远高于枸杞果实[28]。不同叶用枸杞新品种营养成分研究发现[29]，“宁杞9号”枸杞多糖和脂肪含量均高于其他品种，且脂肪含量是“天精3号”的2倍多，蛋白质含量高于天精系列。“天精5号”甜菜碱质量分数最高（4.46%），显著高于其他品种。
微量元素
枸杞叶中铁含量丰富，可达0.892 mg·g–1，是枸杞子的10倍[30]。此外，尚含有钙、锌、镁、硒、锰、钴、铜等多种无机元素[31]。研究发现，枸杞叶与枸杞子均含有机锗。锗能提高人体巨噬细胞吞噬能力、有效防治癌症、提升机体免疫力[32]。
维生素
研究表明，枸杞叶中富含维生素C（抗坏血酸），还含有维生素B1（硫胺素）、维生素B2（核黄素）、维生素B3（尼克酸）、维生素E等[29]。而枸杞叶中β-胡萝卜素质量分数达0.043 3 mg·g–1[33]，可以补充维生素A，维持眼睛和皮肤的健康，改善夜盲症、皮肤粗糙等状况，有助于身体免受自由基伤害。
枸杞叶传统功效表征与生物活性评价
补虚益精功效及生物活性评价
《药性论》将枸杞叶补益之效概括为“补益精，诸不足”[3]73；《本草经集注》中记载“其叶可作羹，味小苦。世谚云：去家千里，勿食萝摩，枸杞，此言其补益精气，强盛阴道也”[34]，认为枸杞叶补益精气，强盛阴道；《食疗本草》记载枸杞“坚精骨”“去虚劳”，“强盛阴道”同“益阳事”[35]。现代研究表明，枸杞叶补虚益精功效表征较为复杂，多集中体现在抗炎、抗氧化、抗疲劳、耐缺氧及神经保护作用等生物活性。
抗炎、抗氧化活性
最近研究报道，宁夏枸杞叶70%乙醇提取物（LL）对肠道炎症和内质网应激的影响，在极化的Caco-2细胞上测定细胞旁通透性、抗氧化和抗炎反应[36]。在MEF-knockout细胞系上评价内质网（ER）应激途径和促炎细胞因子，对饲喂脂多糖诱导炎症的高脂饲料小鼠的肠道功能进行评价，结果显示，无论有、无炎症，LL预处理均加强了肠上皮细胞间紧密连接的完整性，减少了一氧化氮产生。此外，LL通过胰岛素受体1α（IRE1α）和剪切型X-box结合蛋白1（XBP1）在体外及在小鼠炎症肠中抑制ER应激和炎症反应，以IRE1α-XBP1依赖的方式凸显LL的抗氧化和抗炎功能。分析发现，70%乙醇提取物中主要为多酚类成分，包括O-香豆酸、夹竹桃素B、石斛素C、柠檬素C、莽草酸、二氢咖啡酸等。枸杞芽叶高纯度黄酮（质量分数为97%，其中芦丁3%）具有显著的体外抗氧化活性[37]。研究发现，枸杞叶多糖（LBP）可通过改变小鼠肠道微生物群和抑制炎症改善过敏性哮喘[38]。枸杞叶多酚和黄酮类化合物具有抗氧化和抗DNA损伤活性，且对DNA保护作用强于枸杞子[39]。此外，尚有报道枸杞叶具有增强老年小鼠运动耐力、提高机体抗氧化作用，其机制与枸杞叶清除自由基、抑制单胺氧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性有关[40]。
抗疲劳、抗缺氧及增强机体免疫活性
研究发现，枸杞叶茶能够显著延长小鼠游泳持续时间，延长动物在常压缺氧和低温状态下的存活时间，提示枸杞叶具有抗疲劳、降低耗氧和抗低温的作用[41]；能显著延长小鼠的缺氧存活时间，增加血浆总超氧化物歧化酶（SOD）活性[42]。此外，枸杞叶还能增强小鼠体液免疫及细胞免疫的能力[43]。
神经保护活性
研究表明，宁夏无果枸杞叶的乙醇提取物（FLE）能够促进衰老小鼠海马区神经细胞增殖，提高凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）表达，降低Bcl-2相关X蛋白（Bax）、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（Caspase-3）蛋白的表达，减少神经细胞凋亡，发挥抗衰老作用[44]。宁夏无果枸杞芽的乙醇提取物能够改善自然衰老小鼠的学习记忆能力，其机制可能与上调脑组织中神经细胞黏附分子表达、上调脑组织中乙酰胆碱转移酶的活性、提高脑组织中乙酰胆碱含量、上调叉头框蛋白O1（FoxO1）、β-连环素（p-catenin）表达，进而抑制机体组织细胞的氧化应激损伤有关[45]。
清热、止消渴、明目功效表征及其生物活性评价
枸杞叶止消渴的论述最早见于《神农本草经》，其中记载“主五内邪气，热中消渴，周痹。久服，坚筋骨、轻身、不老”[46]122。《本草蒙筌》记载“叶捣汁注目中，能除风痒去膜。若作茶啜喉内，亦解消渴强阴。诸毒烦闷善驱，面毒发热立却。”[47]消渴即现代糖尿病，因此枸杞叶的清热、止消渴功效表征多集中于降血糖、调血脂、抑菌抗炎等生物活性。
降血糖、调血脂活性
《神农本草经》记载枸杞“主热中消渴”[46]122；《小品方》记载，以枸杞枝叶为君药的枸杞汤治疗消渴[48]。最新研究发现，枸杞叶甲醇提取物具有明显的α-淀粉酶抑制活性，且有浓度依赖性，尤其是其中所含绿原酸、水杨酸和咖啡酸的抑制作用最为显著[49]。枸杞叶乙酸乙酯提取物具有抗高血糖和抗高脂血症的作用，机制是调节氧化应激，其活性成分为酚酸类[50]。枸杞叶提取物可通过抑制高血糖介导的肾脏氧化应激和炎症反应来改善糖尿病肾病[51]。进一步研究发现，枸杞叶多糖降血糖机制与抑制丙二醛（MDA）生成量升高、抑制α-糖苷酶活性、增加受损胰岛细胞内的SOD活性有关；枸杞叶黄酮类成分主要影响胰岛β细胞功能而起到降血糖作用[52]。槲皮素等多酚类成分可通过增加胰岛素敏感性发挥预防和治疗糖尿病作用，其中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）为主要的胰岛素增敏靶点。枸杞叶中多类型活性成分降血糖作用机制见图3。此外，枸杞叶总黄酮可以产生抗抑郁效果，能有效缓解抑郁模型实验动物行为异常的情况，其抗抑郁活性机制与提高机体抗氧化应激水平、促进脑源性神经营养因子（BDNF）表达和神经保护活性有关[53]。
抑菌活性
研究表明，宁夏枸杞芽叶中萜类化合物、黄酮类及生物碱类物质对金黄色葡萄球菌具有抑制活性；枸杞叶水提物对铜绿假单胞菌、大肠杆菌均具有一定程度的抑制作用，最小抑制浓度为20 mg·mL–1，但对链球菌、革兰阴性菌抑制作用较弱[54]。通过体外抑菌实验发现，枸杞叶提取物对革兰阳性菌和革兰阴性菌的抑菌活性比宁夏枸杞叶提取物强，尤其对枯草芽孢杆菌的抑菌活性最强[55]。
祛风明目功效
《药性论》首次提出枸杞叶味甘，将其祛眼疾之效概括为“明目”[3]73。《中药大辞典》《中华本草》中亦沿袭其“清热明目”功效，主治目赤昏痛、障翳夜盲等症[56]。《太平圣惠方》《圣济总录》收录枸杞叶方剂13首，其中以枸杞叶治疗眼赤、涩痛与翳障等眼疾的方剂2首[57]。经检索，目前该方面的现代研究文献少见报道，值得深入研究与开发。
枸杞叶资源化利用途径与产品开发
枸杞叶药材资源品质评价及质量标准提升研究
目前，枸杞叶以“枸杞茶”之名已收录至《宁夏中药材标准》2018年版，基原为茄科植物宁夏枸杞L. barbarum的干燥叶，其性平，味甘，具有滋补肝肾、养血益精、明目润肺的功效，用于肝肾阴虚、精血不足、腰膝酸软、眩晕耳鸣、面色萎黄、须发早白、失眠多梦、遗精不育、内热消渴、目昏不明、肺痨久咳等[58]。可见，枸杞叶具有重要的药用资源价值，但其质量标准方面研究较少，内容较为简单。因此，基于枸杞叶传统功效和主治病症，通过对枸杞叶的系统研究，赋予其药性科学内涵，从生产工艺、传统功效表征、多指标质量控制、质量标准研究、毒理学与安全性评估等方面进行深入研究，提升枸杞叶药材质量标准，为其进入《中华人民共和国药典》提供科学依据和有效支撑，也为该资源的深度开发和精细化利用提供科学依据。
枸杞叶药用价值及其医药/功能产品开发
枸杞叶富含多糖类、芦丁等黄酮类、绿原酸等酚酸类及甜菜碱等成分，是我国茄科枸杞属重要医药健康资源。研究发现，枸杞叶中多类型成分具有良好的降血糖、调血脂、抗氧化、增强机体免疫功能及神经保护等多种生物学活性，在药品和保健用产品开发方面具有广阔的应用前景。例如，枸杞叶黄酮类、酚酸类及多糖类均具有较好的降血糖、调血脂的作用，其作用机制涉及调节氧化应激、α-糖苷酶抑制活性及胰岛素增敏作用等，且其改善糖尿病并发眼损伤、肾损伤为其重要优势和特色。因此，开发具有特色优势的针对高糖引起的内分泌代谢紊乱性疾病药物或功能产品具有良好的前景。
目前，已有发明专利《一种含有枸杞叶的降血糖药物组合物及其制备方法和用途》[59]。其中，枸杞叶与湖北海棠叶按质量1∶1组合，用于降血糖食品、保健品或药物的制备，发挥两者的协同增效作用，提升降血糖效果。亦有采用枸杞叶芽进行多糖的制备，用于抑制二肽基肽酶4（DPP4）酶活性，作为保健品辅助治疗2型糖尿病[60]。采用枸杞叶制备多酚类成分，具有良好的抗氧化活性与α-葡萄糖苷酶抑制活性[61]，在医药及食品方面具有良好的应用前景。
枸杞叶的高营养价值及其食用/饲用产品开发
枸杞叶作为药食两用的重要资源，其营养价值越来越受到关注和认可。枸杞叶中富含营养物质蛋白质、人体必需氨基酸、钙等无机元素及维生素C、叶黄素、多糖等多种营养物质，易于消化，具有较高营养价值。因此，开发枸杞叶食用营养产品具有良好的基础和市场前景。枸杞叶别称枸杞菜、地仙苗，是营养价值极高的蔬菜之一，目前市场上已有枸杞叶茶、枸杞叶蔬菜、枸杞叶饼干、枸杞叶面包、枸杞叶挂面等功能食品[62]。一种缓解视疲劳枸杞叶固体饮料及其制备方法的发明专利以枸杞叶水提物、甜菊糖苷、葡萄糖酸锌及抗坏血酸进行组合，制备缓解视疲劳的枸杞叶固体饮料，具有良好抗氧化活性和缓解视疲劳功能[63]。但枸杞叶产品存在附加值低、产品规模小的不足。因此，亟待开发高附加值的高端产品。
除上述营养物质外，枸杞叶中甜菜碱亦可促进营养物质吸收，使其在提高畜禽生产性能、提升畜禽肉品质及促进免疫能力等方面具有良好的开发前景[64]。研究发现，枸杞叶具有较高的无氮浸出物，其瘤胃降解速度较快，易于消化，饲用价值高，尤其是枸杞叶干物质36 h瘤胃降解率达到86.32%[65]。因此，针对目前中兽药饲料添加剂领域的减抗、替抗的市场需求，枸杞叶作为高品质饲料及饲料添加剂展现出在增强免疫、抑菌抗炎等方面的良好应用前景。
基于枸杞叶“易颜色，变白”功效的护肤产品开发
枸杞叶在《药性论》中就有“易颜色，变白”之功效的记载[3]73。现代研究也发现，外用枸杞叶总黄酮能清除皮肤组织的自由基，增强皮肤抗紫外线能力，防止中波长紫外线对皮肤的损伤[66]；且不同浓度枸杞叶提取物能保护人真皮成纤细胞减少光损伤[67]。枸杞叶水溶液提取物对长波紫外线损伤人皮肤成纤维细胞有一定的保护作用[68]。研究表明，枸杞叶中的多酚类成分也具有清除自由基、抗氧化的作用[69]。此外，枸杞多糖具有明显的保护皮肤细胞免受光损害的能力[70]和优越的保湿性、吸附性，被认为是优质的功能性化妆品添加剂。例如，法国欧莱雅公司已申请了将枸杞多糖粗提物作为美颜抗皱复颜补水等高端化妆品添加物的相关专利[71-72]。因此，以枸杞叶黄酮、多酚、多糖等多类型活性成分研制开发具有防紫外线、抗氧化、酪氨酸酶抑制等作用的护肤乳、护肤水，可以对皮肤起到保护和美白等作用[73]。
小结与展望
枸杞叶资源储量较大，其产业规模亟待拓展
随着对枸杞资源研究的不断深入与市场需求量的扩大，宁夏枸杞栽培区域逐渐扩大，枸杞资源产业发展越来越受到人们的关注和国家政府的重视和支持[74]，已成为近年来我国西北地区重点打造的特色产业之一。据统计，2020年全国宁夏枸杞种植面积达250万亩（1亩≈666.67 m2），鲜果年产量近200万t，其中尤以甘肃、青海、宁夏种植面积较大，已呈现规模化经营、集约化管理的发展趋势[75]。枸杞叶作为枸杞子药材生产过程中的主要副产物，除少量作为茶饮外大量废弃，造成资源浪费。目前，果用枸杞在栽培过程中，年产废弃叶片资源近百万吨，尚无有效的高值化利用途径；而叶用枸杞仅以其嫩叶、芽作茶饮或时鲜蔬菜食用，市场销量有限，产业规模较小。越来越多的研究发现，枸杞叶具有抗氧化、降血糖、调血脂、增强免疫、神经保护等多方面的资源价值，枸杞叶及其提取物或资源性物质在药用、保健、食用及新资源开发等方面具有广泛的应用前景。因此，基于枸杞叶（天精草）的本草传统药用、食用等记载及现代研究结果，多途径、多层次开发利用，高附加值产品的研发成为枸杞叶资源产业的必然发展趋势，也为宁夏枸杞综合发展产业体系形成提供重要支撑。
枸杞叶具有多途径利用价值，亟待高附加值产品开发
枸杞是我国重要的药食两用植物资源，也是重要的经济植物资源。基于枸杞叶传统功效的本草典籍记载，采用现代科学技术赋予枸杞叶药性的科学内涵，是枸杞叶药材资源开发与利用的前提和基础。依据枸杞叶具有的补虚益精、清热、止渴、祛风明目功效，借助系统生物学、药理药效学、生物信息学及分子生物学等方法技术，多层次揭示枸杞叶传统功效的科学内涵，在中医药本草典籍古方化裁的基础上，开展枸杞叶止消渴有效方药的优化与评价，开发具有一定优势和特色的，适宜于糖尿病及其并发眼底病变、肾损伤等的药物或功能保健产品。
综上所述，基于国内外市场对枸杞资源的需求及开发前景，充分利用我国枸杞这一得天独厚的黄河流域区域生态优势资源，创新枸杞叶资源价值，多途径、多层次开发多类型资源性产品群，改变枸杞产业产品品类单一、干果独大的局面，推动形成枸杞子、枸杞叶“双轮驱动”，枸杞果用、叶用、茎用“三业”并举，食用、药用枸杞差异化发展的枸杞产业发展新局面，延伸枸杞资源产业链，促进枸杞产业高质量发展，服务于黄河流域生态保护、高质量发展先行区建设和乡村振兴战略实施。
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