1　免疫球蛋白

COPD患者的体液免疫和细胞免疫均有程度不同的损害，致使病原体可轻易入侵并诱发疾病，因此迁延难愈，呈现出进行性发展^[18]。血清免疫球蛋白(Ig)的含量作为评估体液免疫的最重要指标，主要包含有免疫球蛋白A(IgA)，免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)，其中IgA按其存在只部位分为分泌型IgA和血清型IgA，其中前者存在于分泌液和黏膜的表面，属于呼吸道分泌的主要免疫球蛋白。而IgG是血清中最主要且含量最高的免疫球蛋白，其抗感染作用是体液免疫的重中之重。IgM属感染后体内产生最早的抗体，其调理作用和激活作用较强，因此三者均在COPD的发生发展中占有举足轻重的地位，常作为评估病情，判断预后的重要指标，也是研究COPD与免疫反应相关性的重要指标。

章秀等^[19]为研究百令胶囊对肺肾两虚型COPD免疫功能和肺功能的影响，选取82例患者为研究对象，并随机分为2组，对照组采用常规疗法，观察组则加用百令胶囊，并分别在治疗前后做中医证候评分，免疫球蛋白检查和肺功能测定，结果显示，治疗后两组血清中IgA，IgG，IgM的水平均升高，且观察组显著高于对照组，因此百令胶囊针对肺肾两虚型COPD的治疗效果显著，可有效地减轻症状，恢复机体的免疫功能。曾时杰等^[20]以60例COPD肺肾气虚证患者为研究对象，并分为2组，对照组采用西医常规治疗，观察组则在此基础上加用六味补气颗粒，并检测治疗前后两组患者IgA，IgG，IgM的血清含量，及CD3^＋，CD4^＋，CD8^＋数量水平，结果显示，观察组的免疫球蛋白含量显著提升，CD3^＋，CD4^＋，CD8^＋数量均显著提升，提示六味补气颗粒可对COPD患者的免疫功能有较强的调节作用。彭丹等^[21]为研究金水宝胶囊对COPD患者免疫功能的干预作用，选取106例COPD患者为研究对象，对照组采用常规治疗，中药组则加用金水宝胶囊，治疗8周后，检测患者IgM，IgG，IgA，CD4^＋，CD8^＋的水平，结果显示，两组血清中IgM，IgG，IgA，CD4^＋的水平均显著上升，CD8^＋则显著下降，中药组的改善情况显著好于对照组，因此金水宝胶囊治疗COPD疗效确切，可缓解临床症状，提高免疫功能，并改善肺功能。温敏勇等^[22]为研究健脾益胃化痰法对COPD急性加重期患者免疫功能的影响，选取96例患者为研究对象，并随机分为2组，两组患者均进行西医常规治疗，治疗组则在此基础上加用健脾益胃化痰法中医对症治疗，分别检测治疗前后患者血清中IgM，IgG，IgA，CD3^＋，CD4^＋，CD8^＋的含量，结果显示，两组患者血清中IgM，IgG，IgA，CD3^＋，CD4^＋的含量均较治疗前升高，CD8^＋的含量降低，且治疗组的指标改善程度明显优于对照组，因此健脾益胃化痰法可有效提升COPD患者的免疫功能。王靓雅等^[23]以136例COPD患者为研究对象，探讨补肺健脾益肾方对COPD患者营养状态，免疫功能以及炎症因子的影响，具体为将患者随机分为两组，对照组采用西医常规治疗，观察组则在此基础上加用补肺健脾益肾方治疗，并对患者治疗前后的症状进行评价，测定肺功能和血清中IgM，IgG，IgA，CD4^＋，CD8^＋的含量，以及白细胞介素-8(IL-8)，IL-4，肿瘤坏子因子-α(TNF-α)，血清总蛋白(TB)，白蛋白(ALB)，前白蛋白(PAB)，血红蛋白(HB)的水平，结果显示，治疗后观察组总有效率为93.85%，显著高于对照组，且TB，ALB，PAB，IgM，IgG，IgA，CD4^＋的水平显著高于对照组，IL-8，IL-4，TNF-α，CD8^＋的水平显著低于对照组，因此补肺健脾益肾方可改善COPD患者的营养状态，提升机体的免疫功能，减轻炎症反应，并改善肺功能。

近年来，中医药防治COPD免疫反应的研究方向以T淋巴细胞亚群的计数为多，而作为B淋巴细胞产物的免疫球蛋白却依然有较高的关注度，究其原因是因为免疫球蛋白作为经典的免疫学指标能够从宏观角度反映出机体的免疫状态，但往往难以精确的证实中医药对COPD患者免疫状态影响的具体途径，因此尚需更为深入的研究。

2　CD4^＋/CD8^＋细胞平衡

COPD疾病的产生机制并非单一，其中炎症反应，氧化失衡，蛋白酶失衡以及免疫紊乱都占有举足轻重的地位，免疫失衡也是其中重要的一环^[24]。作为机体免疫系统重要的组成部分，细胞免疫是以T淋巴细胞为主导的，其中CD3^＋，CD4^＋，CD8^＋以及CD4^＋/CD8^＋的动态平衡是机体免疫功能是否稳定的重要指标，因此，通过对血清和支气管肺泡灌洗液中T淋巴细胞亚群的计数，可判断机体免疫功能的健康与否，对疾病的诊断，预后和治疗具有重大意义^[25-26]。

钱俊峰等^[27]以102例老年COPD患者为研究对象，将其随机分为对照组和观察组，观察组使用喘可治注射液联合舒利迭治疗，对照组只使用舒利迭治疗，并在治疗前后检测TNF-α，IL-6，IL-8，并对T淋巴细胞亚群进行计数，包含CD3^＋，CD4^＋，CD8^＋，结果显示，观察组在治疗后CD3^＋，CD4^＋相比于治疗前以及对照组的治疗后均明显升高，CD8^＋则显著降低，且炎症因子均受到了不同程度的抑制，提示中医药治疗可改善老年COPD患者的免疫功能，并减轻炎症。星海霞等^[28]选取127例COPD稳定期患者为研究对象，并分为试验组和对照组，对照组单独使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗，试验组加用参蛤河车胶囊，结果显示，治疗后的两组患者CD4^＋水平高于治疗前，而CD8^＋则显著降低，且试验组的升高和降低水平更加明显，因此参蛤河车胶囊可对COPD患者的T淋巴细胞水平有明显的调节作用并增强免疫应答。郑石洲等^[29]为探讨百令胶囊对COPD患者免疫功能的影响，以60例COPD患者为研究对象，并随机分为观察组和对照组，对照组单独使用孟鲁司特钠治疗，观察组则加用百令胶囊，治疗结束后检查患者治疗前后的肺功能，采用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测患者血清中血清转化生长因子-β₁(TGF-β₁)，TNF-α，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的变化情况，并对T淋巴细胞亚群进行计数，包括CD3^＋，CD4^＋，CD8^＋，结果显示，观察组总有效率达93.33%，显著高于对照组，且CD3^＋，CD4^＋的数量相比于治疗前明显增高，且显著高于对照组，而CD8^＋则明显降低，且显著低于对照组，而观察组TGF-β₁，TNF-α，MMP-9的水平相较于治疗前和对照组都有不同程度的下降，因此百令胶囊可对呼吸功能的恢复和免疫功能的改善有较高的临床疗效。于维霞^[30]为研究苓桂咳喘宁胶囊对COPD患者炎症因子和免疫功能的影响选取115例加重期COPD患者为研究对象，对照组采用西医常规治疗，观察组则加用苓桂咳喘宁胶囊，分别治疗14 d后，采用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测C反应蛋白(CRP)，IL-6，TNF-α的含量，并测定CD3^＋，CD4^＋，CD8^＋数量，结果显示，治疗后CRP，IL-6，TNF-α均显著下降，且观察组下降的水平显著高于对照组，且观察组CD3^＋，CD4^＋相比于治疗前和对照组均显著升高，CD8^＋则显著降低，因此苓桂咳喘宁胶囊治疗COPD的疗效确切，其途径可能与降低炎症因子，并改善免疫功能有关。杨益宝等^[31]为研究银杏叶提取物对COPD大鼠T淋巴细胞亚群的影响，将90只雄性大鼠随机分为6组，造模成功后，检测血清和支气管肺泡灌洗(BALF)中CD4^＋，CD8^＋的计数，结果显示，使用银杏叶提取物的大鼠CD4^＋显著高于其他各组，而CD8^＋则显著低于其他各组，提示银杏叶提取物可通过增加COPD大鼠BALF和血清中的CD4^＋的含量，降低CD8^＋的含量，来实现免疫调节，并治疗COPD的。WANG等^[32]为研究六味补气胶囊对COPD稳定期肺气虚患者T淋巴细胞亚群的影响，选取458例COPD患者为研究对象，采用流式细胞仪检测CD4^＋，CD25^＋，foxp3^＋，调节性T细胞(Treg)，辅助性T细胞17(Th17)的含量，并采用ELISA检测IL-4，IL-17的表达，结果显示六味补气胶囊能够显著提升CD4^＋，CD25^＋，foxp3^＋，Treg的细胞水平，抑制IL-17的表达和Th17的水平，因此六味补气胶囊能通过促进CD4^＋，CD25^＋，foxp3^＋，Treg的细胞增殖，降低Th17的增殖，来影响免疫，改善肺功能。

CD4^＋，CD8^＋细胞各自的计数及两者之间的动态平衡已成为研究中医药防治COPD免疫反应相关的重要指标，呈现出集中性的交叉研究趋势，文献之多甚至占据一半以上，但单一的计数而不讨论与其他信号通路或亚群的相关性就不能更好的证实中医药治疗疾病的多靶点特性。

3　Th1/Th2细胞平衡及相关信号通路

T淋巴细胞源于骨髓淋巴样干细胞，发育成熟后转移到外周淋巴组织。可根据CD分子得不同将T细胞分为CD4^＋细胞和CD8^＋细胞两大亚群，两种细胞亚群得计数和动态平衡均是研究COPD与免疫反应相关性得重要指标。其中活化的CD4^＋淋巴细胞能够分化为Th1细胞和Th2细胞，在免疫反应中发挥重要作用^[33-34]。Th1细胞和Th2细胞通过分泌相关的细胞因子，引发机体一系列促，抗炎反应^[35]。Th1细胞主要分泌IL-12，TNF-β和γ-干扰素(IFN-γ)等促炎性细胞因子，T-bet的是其特征性转录因子。Th2细胞可分泌IL-4，IL-5，IL-6，IL-10及IL-13等抗炎细胞因子，主要参与体液免疫和过敏性反应^[36]，GATA结合蛋白3(GATA3)是其特征性转录因子。Th1细胞和Th2细胞既相互调节，又相互制约。Th2细胞分泌的IL-4对Th0细胞分化为Th1细胞和Th2细胞起关键性调控作用。当IL-4水平较高时，可促使Th0向Th2细胞方向分化；当IL-4缺乏时，则使Th0分化为Th1细胞。Th1细胞分泌的IFN-γ和Th2细胞分泌的IL-4，IL-10相互作用，既可促进自身的增殖与分化，也可抑制对方的分化与成熟^[37]。Th1/Th2细胞的动态平衡对维持机体的免疫稳态至关重要，因此，Th1和Th2细胞的异常分化及平衡失调均可引起许多免疫系统疾病的发生发展，COPD也是其中之一^[38]。STAT是一种新型的转录因子家族，主要负责连接胞外细胞因子与Th分化转录因子之间的胞内信号传递^[39]。在Th0细胞分化为Th1细胞和Th2细胞的过程中，一种细胞因子在信号转导中对STAT分子的选择具有一定特异性，IL-4激活STAT6诱导Th2分化，IL-12激活STAT4诱导Th1分化^[40]。STAT4是决定Th1细胞因子作用的关键信号因子，其信号途径由IL-12激活，可以诱导Th1效应因子IFN-γ的转录和表达。STAT6信号途径依赖IL-4诱导，其在Th2细胞基因表达及发育上发挥重大作用。因此可见，通过IL-12/STAT4，IL-4/STAT6信号通路活化和诱导的Th1，Th2细胞分化，可直接影响COPD气道炎症及病理改变的发生发展^[41-42]。

包永生等^[6]为研究二陈汤加味对COPD大鼠的作用机制以及对免疫功能的影响，以70只大鼠为研究对象，造模成功后，采用ELISA测定IL-10，IL-12的浓度，并采用实时荧光定量PCR(Real-time PCR)检测GATA3，T-bet的mRNA表达，免疫组织化学(IHC)检测其肺组织GATA3，T-bet的蛋白表达，结果显示二陈汤加味中剂量组IL-10的表达上升，IL-12的表达下降，且T-bet的mRNA和蛋白表达受到了抑制，而GATA3则有不同程度的回升，因GATA3，T-bet分属于Th2细胞，Th1细胞的特征性转录因子，故可以以此代指Th1/Th2的极化情况，因此二陈汤加味通过升高IL-10，降低IL-12的含量，并兴奋GATA3，抑制T-bet的蛋白和mRNA表达，减轻COPD大鼠的肺组织炎症，并改善肺功能，阻止COPD免疫紊乱。肖祖克等^[43]为研究炎琥宁对IL-4/STAT6，IL-12/STAT4信号通路的影响，建立COPD的大鼠模型，造模成功后，采用ELISA检测大鼠血清及BALF中IL-4，IL-4R，IL-12，IL-12R，IFN-γ的表达，结果显示炎琥宁注射液组IFN-γ，IL-12，IL-12R的表达明显降低，而IL-4，IL-4R的表达显著升高，因此炎琥宁的抗炎作用，可能是通过对IL-4/STAT6，IL-12/STAT4信号通路的调控，来调节Th1/Th2细胞的平衡来实现的。李代深^[44]为探索利金方对Th1/Th2细胞的极化影响，将60只大鼠分为6组，建立COPD的大鼠模型，采用ELISA测定血液及BALF中IFN-γ，IL-4的含量以计算Th1/Th2的水平，结果显示，利金方的各剂量组血清及BALF中IFN-γ均降低，IL-4均升高，Th1/Th2下降，因此利金方可有效降低肺气虚大鼠模型IFN-γ的表达，提升IL-4的表达，以下调Th1/Th2，达到调节免疫，治疗COPD的作用。张娟等^[45]为研究中医辨证治疗对COPD合并呼吸衰竭患者Th1/Th2细胞极化的影响，选取44例COPD合并呼吸衰竭患者为研究对象，两组均进行西医常规治疗，试验组则在此基础上加用中医辨证治疗，结果显示治疗之前的患者存在Th1/Th2细胞的失衡，表现为Th2细胞增多而Th1细胞下降，经过治疗后Th1细胞得到回升，而Th2细胞受到抑制，且试验组的治疗效果明显优于对照组，因此中医辨证治疗可改善Th1/Th2的细胞极化，调节免疫功能。

将T淋巴细胞亚群与相关信号通路建立联系，并进行研究逐渐成为中医药防治COPD免疫反应的热门，即通过探索中医药影响的与免疫相关的细胞因子，证实中医药在治疗COPD时机体有一系列的免疫应答。这将之前孤立的细胞亚群与可成通路的细胞因子串联起来，对于研究各种疾病的免疫反应都有很强的借鉴意义。

4　Th17/Treg细胞平衡

Treg和Th17与多种有自身免疫紊乱特征的疾病相关^[46-47]，研究显示Treg细胞，Th17细胞Th17可以抑制由Treg介导的信号通路，并助长COPD患者的气道重塑^[48]，这也是导致COPD患者过度免疫应答或免疫抑制的重要原因^[49-50]，其中Treg通过对免疫抑制的介导，释放TGF-β，IL-10来发挥抗原呈递和抑制T细胞的功能，并降低抗体分泌和炎症细胞因子产生而发挥作用^[51]，而Th17可作用在气道，以使中性粒细胞的活化和聚合，并以IL-17为途径，介导机体的免疫应答，并分泌多种炎症因子，来引发气道的高反应性和气道重塑^[52]。因此针对Th17/Treg细胞平衡的调节已成为研究COPD的热门靶点。

张莉莉等^[53]为研究黄芪注射液对COPD患者Th17/Treg细胞平衡的影响，以60例COPD患者为研究对象，在治疗前后采用流式细胞仪检测CD4^＋细胞中Th17，Treg所占有的比例，并用ELISA检测IL-10的表达，结果显示黄芪注射液组Th17/Treg的比值降低幅度明显高于其他各组，因此黄芪注射液可通过调节Th17/Treg的细胞平衡，来发挥对机体免疫应答的干预作用和对COPD的治疗效果。黄慧婷^[54]为探索培土生金法对COPD患者免疫反应的干预，建立COPD的大鼠模型，治疗完成后，采用流式细胞仪检测BALF，外周血及肺组织中Th17/Treg的变化，采用ELISA测定IL-17，IL-23，结果显示中药组对COPD大鼠的气道高反应有明显的抑制作用，且抑制IL-17，IL-23的表达，而Th17明显下降，Treg显著提升，提示培土生金法可通过抑制IL-17，IL-23的表达，降低Th17/Treg的细胞平衡来影响COPD大鼠的免疫应答，改善肺功能和病理损伤。金晶等^[55]以125例COPD稳定期属于肺脾气虚证的患者为研究对象，来探讨益气固表丸对COPD患者免疫失衡的影响，将患者分为中药组和安慰剂组进行治疗，结束后检测患者的肺功能，并采用ELISA测定外周血中IL-17，IL-10的变化，采用流式细胞仪检测Th17，Treg的数量变化，结果显示，中药组T淋巴细胞亚群中Th17降低，而Treg升高，因此益气固表丸对COPD患者的免疫功能有调节作用，并通过该途径达成对COPD的治疗作用。

Th17/Treg细胞平衡与Th1/Th2细胞平衡有很多相似之处，都可通过将亚群技术与相关信号通路建立联系，更好的证实中医药对COPD免疫反应的影响，但时至今日，与Th17/Treg细胞平衡相关的研究内容仍然较少。中医药防治COPD免疫反应的治疗方法和检测指标总结见表1。

5　总结

中医药防治COPD的研究正逐渐充实和细化，已不单单局限于炎症反应和气道重塑领域，如免疫反应紊乱，肠道微生态的变化等都已成为近些年研究的热点。这些研究成果都彰显着中医药治疗疾病的多靶点，多通路特点，而并非只针对一种细胞因子或信号通路，机体是复杂的，而中医药的治疗作用正可以针对如此复杂的系统，最终殊途同归，达成对疾病的治疗作用，这在对慢性疾病的治疗中尤为关键。本课题组整合了近五年来关于中医药防治COPD免疫反应方面的研究进展，发现影响COPD的免疫调节以T淋巴细胞的改变及相关的信号通路有关，众所周知，皮肤和黏膜构成的防线以及非特异性免疫和特异性免疫构成了机体免疫的三道防线，但通过对文献的整理，笔者发现与COPD息息相关的免疫反应以非特异性免疫下的免疫球蛋白含量和特异性免疫下的T淋巴细胞亚群计数有关，且研究方向以T淋巴细胞亚群计数为多，为了更好的分类，将T淋巴细胞亚群计数分为CD4^＋/CD8^＋的细胞平衡，Th1/Th2细胞平衡及相关信号通路研究以及Th17/Treg的细胞平衡。其次同样发现对T淋巴细胞亚群的研究已经逐步细化，从亚群转向某种淋巴细胞本身，以及由其介导的信号通路，且研究方向以辅助性T细胞为多。同样正因为对T淋巴细胞研究的深入，而忽视了其他可能与COPD相关的免疫调节，假如能够证实中医药对免疫反应有全方位的调节作用，想必中医药多靶点的治疗作用会更加深入人心。