支气管扩张症(bronchiectasis，简称支扩)临床表现为持续或反复性咳嗽、咳痰，可伴有咯血，是因各种原因引起的反复发生化脓性感染的气道慢性炎症，是难治的结构性肺病，严重影响患者的肺功能及生活质量[1]。支扩为慢性病、多发病，常反复发作，缠绵难愈对家庭乃至社会造成巨大经济负担[2]。急性加重期病原菌阳性率较稳定期定植菌检出率明显升高，细菌的定植仍会引起明显的气道炎症，致病菌群负荷量越大，炎性反应越强，而造成气道破坏[3]。现代医学以肺康复、祛痰、调节免疫、抗感染及手术等进行治疗，但目前仍缺乏有效治疗手段、抗菌药物耐药率的升高及二重感染的风险等问题仍未解决[4]。
根据支扩的不同表现，现代中医学者将其归“肺痈”“咳嗽”等范畴，其病位在肺，与肝、脾密切相关，外邪反复侵袭，正气耗损，痰饮、瘀血内生，形成本虚(阴虚、气虚)标实(痰、瘀、热)，虚实夹杂之证，从而导致病程缠绵难愈[5-6]。肺为贮痰之器，阴火内伏，内生火邪灼伤津液，痰饮郁久化热，痰热壅肺，因而咳嗽、咯痰不止；痰阻气机，血运不畅，凝滞于内，产生瘀血，瘀阻于肺络，最终引起痰、火、瘀等病理产物并胶结蓄积于肺络[6]。治疗应以清肺化痰，兼以扶正化瘀之法。清金化痰汤源于明代《医学统旨》，是治疗急性气道炎症疾病(痰热蕴肺证)的代表方，具有改善咳嗽咳痰、减少痰量、平喘等症状作用，试验研究显示能抑制炎症细胞浸润，抑制气道炎症反应的作用，抑制气道黏蛋白分泌和细胞因子的释放，从而改善气道黏液高分泌状态及其炎症性损伤[7]。邓飞[8]临床观察显示清金化痰汤加味可减轻支扩症状，控制炎症，有较好的临床疗效。炎症和蛋白分解活动被认为支扩的主要机制[2]，本研究笔者观察了清金化痰汤加减治疗痰热蕴肺型支扩的临床疗效，并观察了对痰液细胞炎症因子和外周血蛋白酶的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组筛选的130例支扩患者，均来自2017年3月至2018年10月天津中医药大学第一附属医院呼吸科，采用随机按数字表法分为对照组和观察组各65例。对照组中男性37例，女性28例；年龄19～65岁，平均(42.61±17.56)岁；病程1～8年，平均(4.25±2.28)年；本次病情加重1～5 d，平均(3.22±1.54) d；累及肺叶数目(3.03±1.16)个；累及范围见单侧24例，双侧41例；病变表现见柱状扩张17例，静脉曲张状扩张33例，囊状扩张15例。观察组中男性36例，女性29例；年龄21～64岁，平均(43.75±15.39)岁；病程1～10年，平均(4.53±2.49)年；本次病情加重1～7 d，平均(3.64±1.77) d；累及肺叶数目(3.22±1.34)个；累及范围见单侧27例，双侧38例；病变表现见柱状扩张15例，静脉曲张状扩张35例，囊状扩张15例。两组患者在性别、年龄、支扩病程、症状加重病程、累及肺叶数目、累及范围和病变表现等基线数据资料比较，差异均无统计学意义，具有可比性。研究期间观察组脱落、失访7例，完成58例，对照组脱落、失访10例，完成55例。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准
参照《成人支气管扩张症诊治专家共识》(2012版)[1]制定标准。根据既往史、误吸史、呼吸道症状和全身症状、有害物质接触史等，肺部高分辨率CT(HRCT)显示支气管扩张的异常影像学改变，进行确诊。出现咳嗽加重、发热、呼吸困难加重、痰量或痰色的改变、喘息加重，肺部听诊变化等为急性加重。
1.2.2 痰热壅肺证辨证标准
参照《中医内科常见病诊疗指南·西医疾病部分》[9]制定。主证见咳嗽痰多，咯吐黄白黏痰或脓性痰；次证见气急，胸闷痛，发热口渴，大便秘结，尿黄；舌脉见舌红苔黄或黄腻，脉数或滑数。主证必备，加次证2项，结合舌脉均可确诊。
1.3 纳入标准
①符合支扩诊断标准；②符合痰热壅肺证诊断标准；③症状急性加重期，疗程在1周内；④年龄18～65岁，男女不限；⑤患者自愿参加本方案治疗，并签署知情同意书。
1.4 排除标准
①继发于结核、非结核分枝杆菌、百日咳，合并哮喘、慢性肺脓肿、支气管肺癌等患者；②合并高热、大咯血、呼吸衰竭者；③合并重度营养不良，心、肝、肾功能严重异常，合并内分泌、血液、神经、免疫等系统严重患者；④合并精神病、认识功能障碍者；⑤长期采用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗者；⑥妊娠期、哺乳期妇女。
1.5 治疗方法
对照组参照《成人支气管扩张症诊治专家共识》(2012版)[1]方案治疗。注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠1.125 g(齐鲁制药有限公司，国药准字H19990182)，3.375 g/次，静脉滴注，1次/6 h。并根据细菌培养结果调整抗生素种类。盐酸氨溴索注射液(浙江康恩贝制药股份有限公司，国药准字H20103773)，30 mg/次，静脉滴注，2次/d；进行痰液体位引流。观察组西医治疗措施同对照组，并给予清金化痰汤加减内服。药物组成为黄芩片10 g，栀子10 g，知母10 g，海浮石15 g，桑白皮15 g，瓜蒌仁20 g，浙贝母10 g，化橘红10 g，金荞麦15 g，鱼腥草20 g，桔梗15 g，丹参20 g，地龙10 g，甘草片5 g。1剂/d，饮片由医院中药房提供，常规水煎煮2次，混合药液至300 mL，分早晚2次内服。两组疗程均为连续治疗7 d。
1.6 观察指标
1.6.1 主要疗效指标
①症状、体征评分分级与评分标准，见表1。于治疗前后各评价1次。②血炎性标志物参照文献[1]制定，外周血白细胞计数(WBC)，中性粒细胞计数(GRAN)，C反应蛋白(CRP)，降钙素原(PCT)，CRP和PCT均采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒(上海钰博生物科技公司，批号分为20171243，20190122)。于治疗前后各检测1次。
| 症状 | 0分 | 1分 | 2分 | 3分 |
|---|---|---|---|---|
| 咳嗽 | 无 | 间断咳嗽，程度轻不影响工作、生活 | 白天咳嗽或夜间偶咳，尚能工作 | 昼夜频咳，影响休息和睡眠 |
| 咯痰 | 无 | 尚能咯出 | 咯吐费力 | 痰黏完全不能咯出 |
| 痰质 | 无 | 痰色白，质黏稠，易咯出 | 痰黄白相间而黏稠 | 痰黄而黏稠，不易咯出 |
| 痰量 | 无 | 偶有痰，每日10～50 mL | 痰多，每日51～100 mL | >100 mL |
| 气促 | 无 | 快走时气促 | 休息时有气促 | 气促较重 |
| 发热 | 无 | 37.5～38 ℃ | 38～39 ℃ | ≥39 ℃ |
| 胸闷痛 | 无 | 轻微 | 可忍耐不影响呼吸和咳嗽 | 影响呼吸和咳嗽 |
| 口渴 | 无 | 不需饮水 | 需饮水 | 频频饮水 |
| 湿啰音 | 无 | 较局限，单侧，偶有闻及湿啰音 | 局限，双肺均可闻及湿啰音 | 双肺可闻及广泛湿啰音 |
1.6.2 次要疗效指标
①肺功能检测，记录第1秒最大呼气量(FEV1)，用力肺活量(FVC)和呼气峰流速值(PEF)，并计算FEV1/FVC。于治疗前后各评价1次。②生活质量评价，采用BODE指数[9]，含体质量指数(B)，即身体质量指数(BMI)，气流受限程度(O)，采用FEV1%表示，呼吸困难程度(D)，采用英国医学研究委员会呼吸困难量(MMRC)表示，运动能力(E)，采用6 min步行距离(6 MWD)表示，共4个变量，BMI为0～2分，其余变量为0～3分，BODE指数总分0～10分，得分越高则状态越差。于治疗前后各评价1次。③痰液细胞炎症因子检测，收到治疗前后晨起痰液4 mL，以0.1%的二硫苏糖醇溶液充分混匀，离心5 min，取上清液待测。采用酶联免疫吸附法检测痰液肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白细胞介素-4(IL-4)，IL-6和IL-8，试剂盒(南京建成生物科技公司，批号分别为20181153，201811A04，201811B15，201811A26)。④中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)和组织蛋白酶G，均采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒(陕西全式金生物科技公司，批号分别为20180505，20180521)。于治疗前后各检测1次。
1.7 疗效标准
参照《中药新药临床研究指导原则》制定。临床痊愈见咳嗽、咯痰基本消失，症状、体征评分减少≥90%；显效见咳嗽、咯痰明显好转，症状、体征评分减少70%～89%；有效见咳嗽、咯痰明显减轻，症状、体征评分减少30%～69%；无效见咳嗽、咯痰减轻不明显或加重，症状、体征评分减少<30%。
1.8 数据统计分析
数据采用SPSS 22.0统计分析软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验，等级资料采用秩和检验，计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者临床疗效比较
观察组临床疗效优于对照组，采用经秩和检验分析，比较差异有统计学意义(Z＝2.086，P<0.05)，见表2。
| 组别 | 例数 | 临床痊愈 | 显效 | 有效 | 无效 |
|---|---|---|---|---|---|
| 对照 | 55 | 18 | 23 | 12 | 2 |
| 观察 | 58 | 31 | 20 | 7 | 0 |
2.2 两组患者治疗前后症状、体征评分比较
与治疗前相比较，治疗后两组患者的症状、体征评分均有下降，比较差异有统计学意义(P<0.01)；治疗后，观察组症状、体征评分均低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。
| 组别 | 时间 | 例数 | 症状、体征/分 | WBC(×109)/个/L | GRAN(×109)/个/L | CRP/mg·L-1 | PCT/ng·L-1 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照 | 治疗前 | 55 | 21.67±3.84 | 15.57±1.93 | 8.56±1.63 | 32.14±5.79 | 13.57±2.61 |
| 治疗后 | 9.25±2.371) | 9.21±1.811) | 5.75±0.871) | 13.61±2.821) | 6.51±1.731) | ||
| 观察 | 治疗前 | 58 | 22.07±4.13 | 15.82±2.04 | 8.72±1.68 | 31.90±5.46 | 13.82±2.79 |
| 治疗后 | 5.83±1.641，2) | 7.89±1.671，2) | 4.88±0.761，2) | 9.59±2.011，2) | 4.27±1.041，2) |
2.3 两组患者治疗前后WBC，GRAN，CRP和PCT水平变化情况比较
与治疗前相比较，治疗后两组患者WBC，GRAN，CRP和PCT水平均有下降(P<0.01)；治疗后，观察组WBC，GRAN，CRP和PCT水平均低于对照组(P<0.01)，见表3。
2.4 两组患者治疗前后肺功能变化情况比较
与治疗前相比较，治疗后两组患者FEV1，FVC，PEF和FEV1/FVC均有升高(P<0.01)；治疗后，观察组FEV1，FVC，PEF和FEV1/FVC均高于对照组(P<0.01)，见表4。
| 组别 | 时间 | 例数 | FEV1/L | FVC/L | FEV1/FVC | PEF/L·min-1 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照 | 治疗前 | 55 | 1.87±0.54 | 2.67±0.43 | 66.46±6.95 | 295.14±46.37 |
| 治疗后 | 2.45±0.491) | 3.02±0.541) | 76.63±7.901) | 346.29±53.521) | ||
| 观察 | 治疗前 | 58 | 1.83±0.58 | 2.59±0.41 | 65.71±6.79 | 291.65±47.04 |
| 治疗后 | 3.02±0.471，2) | 3.48±0.531，2) | 82.78±8.211，2) | 380.26±58.631，2) |
2.5 两组患者治疗前后BODE指数变化情况比较
与治疗前相比较，治疗后两组患者除B外，其他3个维度和总分均有下降，比较差异有统计学意义(P<0.01)；治疗后，观察组O，D，E和BODE指数总分均低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.01)，B指数评分，组间比较差异无统计学意义，见表5。
| 组别 | 例数 | 时间 | B | O | D | E | 总分 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照 | 55 | 治疗前 | 1.47±0.55 | 1.97±0.50 | 2.09±0.55 | 2.37±0.63 | 7.94±1.25 |
| 治疗后 | 1.50±0.53 | 0.95±0.461) | 0.92±0.471) | 0.86±0.421) | 4.16±0.821) | ||
| 观察 | 58 | 治疗前 | 1.51±0.58 | 2.04±0.55 | 2.11±0.59 | 2.41±0.65 | 8.03±1.36 |
| 治疗后 | 1.48±0.47 | 0.57±0.281，2) | 0.49±0.221，2) | 0.45±0.201，2) | 3.03±0.641，2) |
2.6 两组患者治疗前后痰液TNF-α，IL-4，IL-6，IL-8水平变化情况比较
与治疗前相比较，治疗后两组患者痰液TNF-α，IL-4，IL-6，IL-8水平均有下降(P<0.01)；治疗后，观察组痰液TNF-α，IL-4，IL-6和IL-8水平均低于对照组(P<0.01)，见表6。
| 组别 | 例数 | 时间 | IL-4 | IL-6 | TNF-α | IL-8 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照 | 55 | 治疗前 | 31.65±4.47 | 40.72±6.75 | 34.52±7.69 | 151.44±30.82 |
| 治疗后 | 20.12±3.151) | 24.48±3.961) | 19.46±3.031) | 94.28±22.611) | ||
| 观察 | 58 | 治疗前 | 30.27±4.83 | 42.15±7.01 | 33.18±6.82 | 146.80±34.05 |
| 治疗后 | 16.35±2.791，2) | 19.48±2.801，2) | 15.38±1.761，2) | 70.15±16.271，2) |
2.7 两组患者治疗前后血浆NE和组织蛋白酶G水平变化比较
与治疗前相比较，治疗后两组患者血浆NE和组织蛋白酶G水平均有下降，比较差异有统计学意义(P<0.01)；治疗后，观察组血浆NE和组织蛋白酶G水平均低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.01)，见表7。
| 组别 | 例数 | 时间 | NE | 组织蛋白酶G |
|---|---|---|---|---|
| 对照 | 55 | 治疗前 | 118.69±15.37 | 11.47±2.35 |
| 治疗后 | 46.42±8.241) | 8.11±1.951) | ||
| 观察 | 58 | 治疗前 | 120.57±14.63 | 11.63±2.43 |
| 治疗后 | 27.16±5.771，2) | 5.75±1.581，2) |
3 讨论
支扩患者气道内存在以中性粒细胞为特征的气道炎性反应，中性粒细胞的溶酶体释放多种蛋白酶，如NE，组织蛋白酶G等，使感染迁延、放大炎症反应、抑制炎症细胞凋亡，损伤支气管纤毛以及上皮细胞，造成支气管-肺组织的破坏[2-3]。炎性反应作为重要的防御反应，但在消灭异物及致病因子的同时常易造成组织的损伤，多种气道炎症细胞和炎性因子参与支扩病情的发生、发展[3]。支扩病变不可逆转，病程长，常因感染而诱发急性加重，感染的反复发生使患者病情进行性加重，并威胁患者的生命安全[10]。咳嗽、咳痰是加重期最主要症状，感染可加重咳嗽、咳痰，导致患者生活质量急剧下降。治疗措施主要包括抗感染、稀释痰液、减轻炎症反应等，其中抗感染治疗无疑是治疗支气管扩张症的基石，但支扩以革兰氏阴性菌为主，耐药现象较为严重，导致治疗效果下降，临床应根据药敏试验结果合理应用抗菌药物[10-11]。
支扩常继发于幼年时下呼吸道感染，病情反复，存在免疫功能紊乱和抵抗力下降，是导致细菌长期定植、疾病不断加重的关键因素，定植菌变为致病菌引起支扩的急性加重[12]。幼时外感热毒之邪，热毒熏灼肺脏，血热壅聚，酝酿成痈，日久肺气虚损，子病及母，脾胃受损，聚湿成痰，痰浊内蕴，日久化热，痰热蕴结于内，即使患者处于缓解期，也常咯吐黄绿脓痰，而加重期复感风热，引动伏于肺金之痰热，痰与热结，壅阻肺气，可见热毒贯穿于支扩始终，急性期以清热利肺排痰为先[4，13]。杨爽等[14]基于文献的分析显示急性加重期以实证为主，以痰、热等实性因素为主要病理表现，病位主要在肺。
清金化痰汤加减中黄芩片、栀子清热解毒，桑白皮泻肺平喘，知母清热泻火，滋阴润燥，化橘红理气化痰，气顺则痰降，桔梗宣肺、祛痰、排脓，浙贝母清热化痰止咳，海浮石清肺火、化老痰，瓜蒌仁清热涤痰、宽胸散结，金荞麦、鱼腥草清热解毒、活血消痈，丹参活血化瘀、凉血消痈，地龙清热通络平喘，甘草片解毒调和诸药。全方共奏清肺泻热，化痰止咳，解毒消痈之功，正投支扩痰热壅肺证的病机特点。
WBC，GRAN，CRP是反映支扩急性炎症的标志物，用于病情和预后的判断[1]。PCT细菌感染性疾病中具有较高的敏感性和特异性，是反映重症肺炎病情活动和预后的重要指标[15]。本组资料显示经7 d治疗后，观察组症状、体征评分均低于对照组，WBC，GRAN，CRP和PCT均有下降，且低于对照组，可见，清金化痰汤加减使用能有效控制支扩急性加重的症状、体征，减轻急性炎症反应，降低了病情的活动性和严重程度。
气道炎症和管腔内黏液阻塞，使支扩患者阻塞性通气功能受损，且随病情进展逐渐加重，肺功能越差，生活质量越差，急性加重的风险越高，急性加重的病情程度越重，而急性加重又会导致肺功能急剧下降，大大增加了患者病死率[16]。本组资料显示治疗后观察组FEV1，FVC，PEF和FEV1/FVC均高于对照组，提示了清金化痰汤加减可改善支扩患者的肺功能，减轻了病情程度。
BODE指数多维分级评分系统，反映了气流受限性慢性肺疾病患者的生活质量水平，可作为预测病情严重程度及预后的指标[17]。本研究显示治疗后观察组O，D，E和BODE指数总分均低于对照组，提示了清金化痰汤加减可减轻气流受限程度和呼吸困难程度，改善运动能力，提高了患者的生活质量。
TNF-α，IL-4，IL-6和IL-8均是重要促炎因子，且在急性加重期明显高于稳定期，促进了病情的加重，可在一定程度上反映气道疾病的严重程度[3]。NE是中性粒细胞产生的最主要的一种蛋白酶，是最具有破坏性的酶类之一，可诱导细胞释放多种促炎症细胞因子，促使炎性细胞迁移，并与多种炎症介质、补体和细胞因子相互作用，增加级联网络的形成，导致气道炎症反应[18]。组织蛋白酶G可溶解基底膜、细胞外基质，可直接损伤支气管纤毛以及上皮细胞[2]。本组资料显示，治疗后观察组血浆NE和组织蛋白酶G水平均低于对照组，痰液TNF-α，IL-4，IL-6和IL-8水平均低于对照组，提示了清金化痰汤加减具有抑制气道促炎因子表达和蛋白分解活动的作用，从而减轻了肺组织的损伤，减轻了病情程度。
综上可知，清金化痰汤加减治疗急性加重期支扩(痰热壅肺证)患者，可进一步的控制症状、体征，减轻病情程度，改善了肺功能，提高了患者的生活质量，并具有抑制气道促炎因子表达和蛋白分解活动的作用，临床疗效优于单纯的西医治疗。
