肺纤维化是一类肺间质疾病，其中特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是典型代表，IPF病理表现为普通型间质性肺炎，发病机制尚未完全明确［1］。IPF可归属于中医学“肺痿”范畴，其病机总属本虚标实，以肺脾肾虚损为本，痰瘀互结为标［2］。有研究［3-4］认为，IPF与脾的联系密切，从脏腑角度看，肺脾两脏关系密切，二者既可协作主气又能共生痰瘀；从病机角度看，以脾虚为发病基础的轴运失常是肺痿病的病机之一；从治法角度看，培土亦可以通络。因此，我们提出肺痿病的病机发生总体源于脾虚和络瘀，两者互为因果并相互影响，且通络法治疗IPF疗效肯定［5］。基于健脾法和通络法治疗肺痿病的中医理论和实践基础，我们组成临床验方健脾通络方。本研究观察健脾通络方治疗脾虚络瘀型IPF患者的临床疗效及安全性，为临床治疗IPF提供依据。本项研究经上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会批准（伦理审批号2019-792-147-01）。
1 临床资料
1.1 诊断标准
西医诊断标准参照2018年IPF诊断指南［6］：1）除外其他已知原因的间质性肺疾病（如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病等）；2）高分辨率计算机断层扫描（HRCT）评分表现为普通型间质性肺炎；3）HRCT分型和肺活检组织病理学分型符合特定的组合。符合第1）条再加第2）或3）条中任意一条即可诊断。
中医诊断及辨证标准参照《24个专业92个病种中医诊疗方案》［7］及《中药新药临床研究指导原则（试行）》［8］拟定肺痿脾虚络瘀型标准。主症：气短喘憋和（或）胸闷、动则加重，干咳，体倦乏力，口唇或爪甲紫暗。次症：1）少痰或咳吐浊唾涎沫；2）食少纳呆；3）食后或午后腹胀；4）肌肤甲错；5）杵状指。舌脉：舌体胖或有齿印，舌质暗或有瘀点、瘀斑；脉沉细或涩。具备主症，且具备次症2项以上，结合舌脉即可诊断。
1.2 纳入标准
1）符合上述诊断及辨证标准者；2）疾病严重程度［9］为轻度至中度（HRCT总评分＜213%为轻度，213%～320%为中度）；3）年龄49～85岁，性别不限；4）签署知情同意书。
1.3 排除标准
1）处于急性加重或晚期危重者；2）合并其他原发性肺部疾病（如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌）；3）合并心血管、肾、肝等脏器严重原发性疾病者；4）精神病患者；5）合并出血、发热等急性病症者；6）妊娠或哺乳期妇女；7）已知对试验用药物成分过敏者；8）近3个月参加其他临床研究者。
1.4 脱落标准
1）纳入后未曾用药者；2）无任何复诊记录者；3）受试者于试验期间违背方案自行换药或加用非规定范围内治疗用药，特别是合用可能影响对受试药物评价的药物，影响有效性和安全性判断者；4）因不良事件、失访、自动退出等任何原因未能完成临床试验全过程者。
1.5 一般资料
本研究属于前瞻性、随机分组、平行对照、非盲法设计。按照治疗组和对照组1∶1的比例，以中医证候积分为主要疗效指标进行估算。前期试验［5］结果显示，中医证候积分标准差为6.0，治疗组较对照组中医证候积分平均降低5.0分以上才有临床意义。一类错误（α）定为0.05，二类错误（β）定为0.1，参照文献［10］中样本量计算公式计算出两组样本量n1=n2≈25。考虑存在15%的脱落率可能，故最终需纳入58例，治疗组和对照组各29例。
纳入2019年2月1日至2021年5月31日上海中医药大学附属曙光医院门诊患者58例。按1∶1比例采用SPSS 25.0统计学软件制成随机分配表，通过随机分配表制成分配卡装入密闭信封，按其进入临床试验的先后次序，给58例患者编号（1-58），每例患者得到1个随机数，拆开号码相同的信封，按信封内卡片规定的编号进行治疗。最终分为治疗组和对照组各29例，两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。
| 基线项目 | 治疗组（29例） | 对照组（29例） | Z/t/χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 男性/例（%） | 17（58.62） | 18（62.07） | -0.266 | 0.790 |
| 轻度/例（%） | 19（65.52） | 20（68.97） | -0.277 | 0.782 |
| 病程/m，M（P25，P75） | 38.00（16.25，50.00） | 36.00（17.00，5.00） | -0.115 | 0.783 |
年龄/岁， | 69.25±6.32 | 69.60±8.79 | -0.373 | 0.850 |
| 身高/cm， | 164.88±8.53 | 163.97±8.01 | 0.738 | 0.486 |
| 体重/kg， | 64.02±9.05 | 63.96±9.35 | -0.472 | 0.828 |
| BMI/kg·m-2， | 23.28±3.43 | 23.69±3.49 | 0.632 | 0.687 |
| 体温/℃， | 36.34±0.50 | 36.36±0.48 | 0.601 | 0.738 |
| 呼吸频率/次·分-1， | 16.26±2.02 | 16.17±3.05 | 0.521 | 0.759 |
2 方法
2.1 治疗方法
根据《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》［11］，两组患者均予常规氧疗、肺康复等非药物治疗。
治疗组在上述治疗的基础上给予健脾通络方口服。处方：黄芪15 g，党参15 g，白术9 g，茯苓15 g，甘草9 g，陈皮6 g，法半夏9 g，橘络9 g，丝瓜络6 g，三七2 g。颗粒剂由江阴天江药业有限公司生产（每袋10.7 g，批号2011312），每日2次，每次2袋，开水冲服。
对照组在上述治疗的基础上给予N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）颗粒剂（海南赞邦制药有限公司，每袋0.2 g，批号1001311），每次0.6 g，每日3次，口服。
两组均治疗3个月。治疗前2周内及治疗期间不可服用其他中药制剂。
2.2 观察指标和方法
2.2.1 主要疗效指标
中医证候积分作为主要疗效指标，参考《24个专业92个病种中医诊疗方案》［7］进行评分。主症包括喘息、憋气、胸闷、气短、Velcro啰音、咳嗽；次症包括咯痰、发热、咽痒、恶风、汗出、疲倦、心慌、唇甲紫暗、杵状指等。计算各主症评分及总积分，积分越高，提示症状越明显。治疗前后各评价1次。
2.2.2 次要疗效指标
1）HRCT评分。应用GE公司螺旋CT机进行肺脏高分辨率薄层扫描，根据IPF患者HRCT三层面评分法［9］，选取相应的三个层面图像分析，针对每个层面的肺受累程度进行直观评估。HRCT影像由患者在仰卧位吸气末时采集，层厚/层距为5 mm/1 mm，重建1 mm层厚图像。在适合观察肺实质（窗位-600至-700 HU；窗宽1200至1500 HU）的窗口设置下拍摄图像。由两位从业15年以上的高级职称呼吸科及放射科医师分别独立读片。HRCT影像共分为6个肺区：左上肺区、右上肺区、左中肺区、右中肺区、左下肺区、右下肺区。上肺区：气管隆突水平的肺区；中肺区：左肺上叶支气管水平的肺区；下肺区：下肺静脉水平的肺区。读片医师对每个区域分别进行肺异常受累程度评估，包括磨玻璃影、实变、牵拉性支气管扩张或细支气管扩张、蜂窝肺。每个区域的评分是异常区域占据肺实质的百分比，每个区域均按L1~L6级分级。L1：正常（异常区域以外的幸免区域）；L2：磨玻璃影不伴牵拉性支气管扩张或细支气管扩张；L3：实变不伴牵拉性支气管扩张或细支气管扩张；L4：磨玻璃影伴牵拉性支气管扩张或细支气管扩张；L5：实变伴牵拉性支气管扩张或细支气管扩张；L6：蜂窝肺。6个肺区的上述评分取平均值，计为L1、L2、L3、L4、L5、L6评分。HRCT总积分=L1+L2×2+L3×3+L4×4+L5×5+L6×6。总积分分数越高，提示影像学的纤维化程度越重。
2）六分钟步行测试（6MWT）［12］。患者在平坦地面上30 m直线尽快折返行走6 min，试验过程中备有硝酸甘油、吸氧装置等抢救措施，若患者出现头晕、胸闷、呼吸困难、冷汗、面色苍白等症状则立即停止。最终结果用6 min步行距离表示，6 min步行距离越小，提示心肺功能及运动耐量越差。
3）圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分［13］。由症状、活动、影响三部分评分组成，患者在安静的情况下自主填写。SGRQ计算方法采用加权平均方法，经过处理后得出最后分值，总分0～100分，其中100表示最差可能的健康状况，0表示最佳可能的健康状况。
4）检测血清白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素γ（IFN-γ）水平。空腹抽取3 ml外周静脉血，室温下以3000 r/min离心10 min，离心半径15 cm，分离血清，于24 h内采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定，参照说明书操作。ELISA试剂盒［IL-6（批号20200921）、TNF-α（批号20201876）、IFN-γ（批号20200321）］购自晶美生物工程有限公司。
以上各指标治疗前后各评价1次。
2.2.3 安全性指标
检测心电图、血常规、尿常规、肝功能（丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶）、肾功能（肌酐、尿素氮），并观察不良反应及不良事件发生情况。治疗前后各监测1次。
2.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计学软件。计数资料采用例数和百分率表示，比较采用卡方检验。计量资料正态分布者采用均数±标准差（
3 结果
临床观察过程中，治疗组脱落3例（2例因自觉疗效欠佳而退出，1例因搬迁至外地而失访）；对照组脱落4例（2例因自觉疗效欠佳而退出，2例因电话号码有误而失访）。最终共有51例患者完成该临床试验，其中治疗组26例、对照组25例。
3.1 两组患者中医证候积分比较
表2示，治疗前两组各单项主症评分及中医证候总积分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。与本组治疗前比较，治疗组治疗后喘息、咳嗽评分及中医证候总积分减少（P＜0.05或P＜0.01），而憋气、胸闷、气短、Velcro啰音评分差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组各单项主症积分治疗前后比较差异均无统计学意义（P＞0.05），但中医证候总积分较治疗前降低（P＜0.01）。治疗后两组各单项主症积分比较差异无均统计学意义（P＞0.05），治疗组治疗后中医证候总积分低于对照组（P＜0.01）。两组各单项主症积分治疗前后差值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗组中医证候总积分治疗前后差值大于对照组（P＜ 0.05）。
| 组别 | 时间 | 例数 | 主症评分 | 中医证候总积分 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 喘息 | 憋气 | 胸闷 | 气短 | Velcro啰音 | 咳嗽 | ||||
| 治疗组 | 治疗前 | 26 | 2（2，4） | 2（0，2） | 2（0，2） | 3（2，4） | 3（2，4） | 2（2，4） | 37.92±9.92 |
| 治疗后 | 26 | 2（2，4）a） | 2（0，2） | 2（0，2） | 2（2，4） | 2（2，4） | 2（2，2）b） | 28.15±13.19b） | |
| 治疗前后差值 | 26 | 0（0，2） | 0（0，0） | 0（0，0） | 0（0，2） | 0（0，0） | 0（0，2） | 9.77±9.66c） | |
| 对照组 | 治疗前 | 25 | 4（2，4） | 2（0，4） | 2（2，4） | 2（2，4） | 2（0，4） | 4（2，4） | 38.00±13.49 |
| 治疗后 | 25 | 2（2，4） | 2（0，4） | 2（2，4） | 2（2，2） | 2（2，4） | 4（2，4） | 33.84±17.06b） | |
| 治疗前后差值 | 25 | 0（0，0） | 0（0，0） | 0（0，0） | 0（0，0） | 0（0，0） | 0（0，2） | 4.16±8.28 | |
3.2 两组患者治疗前后HRCT评分比较
表3示，治疗前后两组患者6个肺区各分级单项评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与本组治疗前比较，治疗组治疗后HRCT总评分较治疗前减少（P＜0.05），对照组治疗前后HRCT总评分差异无统计学意义（P＞0.05）。两组各分级单项评分和HRCT总评分治疗前后差值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。
| 组别 | 时间 | 例数 | 分级评分 | HRCT总评分 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| L1 | L2 | L3 | L4 | L5 | L6 | ||||
| 治疗组 | 治疗前 | 26 | 71.67±12.35 | 5.56±3.61 | 3.06±2.76 | 6.85±2.70 | 2.68±2.56 | 10.19±10.73 | 193.89±51.13 |
| 治疗后 | 26 | 72.04±11.65 | 5.83±4.04 | 2.78±1.82 | 6.76±2.75 | 2.41±1.93 | 10.19±11.19 | 192.22±52.43a） | |
| 治疗前后差值 | 26 | -0.37±5.00 | -0.28±1.50 | 0.28±1.61 | 0.09±1.28 | 0.28±2.17 | 0.00±1.10 | 1.67±14.28 | |
| 对照组 | 治疗前 | 25 | 73.42±16.97 | 5.83±2.72 | 1.50±0.95 | 5.92±1.64 | 2.25±1.58 | 11.08±16.54 | 191.00±82.42 |
| 治疗后 | 25 | 72.67±20.89 | 6.25±2.40 | 1.50±1.51 | 5.25±1.71 | 2.33±2.51 | 12.00±17.51 | 194.33±94.11 | |
| 治疗前后差值 | 25 | 0.75±8.63 | -0.42±3.43 | 0.00±1.11 | 0.67±1.70 | -0.08±2.27 | -0.92±4.01 | -3.33±29.76 | |
3.3 两组患者治疗前后6 min步行距离比较
表4示，治疗前两组患者6 min步行距离比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与本组治疗前比较，治疗组治疗后6 min步行距离增加（P＜0.05），对照组治疗后差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组6 min步行距离组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组6 min步行距离治疗前后差值比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
| 组别 | 时间 | 例数 | 6 min步行距离/m， | SGRQ评分/分 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 症状评分/M（P25，P75） | 活动评分/ | 影响评分/M（P25，P75） | SGRQ总分/ | ||||
| 治疗组 | 治疗前 | 26 | 418.27±66.27 | 40.77（24.29，51.54） | 35.39±15.73 | 38.71（29.47，53.67） | 39.25±15.17 |
| 治疗后 | 26 | 423.27±67.75a） | 38.45（22.56，49.47）a） | 34.36±14.47 | 38.76（29.38，54.35） | 36.23±12.17 | |
| 治疗前后差值 | 26 | 4.62±22.62 | 2.45（0.24，5.35） | 1.36±0.35 | -0.24（0.10，0.49） | 3.35±0.54b） | |
| 对照组 | 治疗前 | 25 | 417.60±84.00 | 40.57（16.24，64.20） | 37.75±16.02 | 41.67（14.08，57.72） | 37.30±20.99 |
| 治疗后 | 25 | 418.40±87.10 | 40.35（16.46，63.46） | 38.62±15.57 | 41.65（13.04，56.99） | 37.46±15.99 | |
| 治疗前后差值 | 25 | 0.80±17.30 | 0.29（0.08，2.89） | -0.47±0.03 | 0.03（0.08，0.35） | -0.25±0.09 | |
3.4 两组患者治疗前后SGRQ评分比较
表4示，两组治疗前后组间比较，SGRQ症状评分、活动评分、影响评分及总分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。与本组治疗前比较，治疗组治疗后SGRQ症状评分降低（P＜0.05），活动评分、影响评分及SGRQ总分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组治疗后各项评分及SGRQ总分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗前后差值比较，SGRQ症状评分、活动评分、影响评分差异均无统计学意义（P＞0.05），但SGRQ总分差值比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
3.5 两组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平比较
治疗组6例及对照组9例细胞因子指标存在缺失，故未计入。表5示，两组患者治疗前后组间比较，血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。与本组治疗前比较，治疗组治疗后TNF-α水平降低（P＜0.05），IL-6、IFN-γ水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组治疗前后血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗组治疗前后TNF-α、IFN-γ水平差值高于对照组（P＜ 0.05）。
| 组别 | 时间 | 例数 | IL-6 | TNF-α | IFN-γ |
|---|---|---|---|---|---|
| 治疗组 | 治疗前 | 20 | 3.80（2.90，5.55） | 2.68（2.40，4.23） | 4.35（2.55，5.53） |
| 治疗后 | 20 | 4.78（2.81，6.73） | 1.37（1.10，1.46）a） | 1.65（1.52，5.01） | |
| 治疗前后差值 | 20 | 0.91±10.40 | 1.32（0.81，2.34）b） | 1.25（0.21，3.22）c） | |
| 对照组 | 治疗前 | 16 | 4.35（2.13，9.17） | 2.19（2.07，3.10） | 2.99（2.59，3.69） |
| 治疗后 | 16 | 2.07（2.05，5.56） | 1.37（1.37，2.02） | 2.21（1.24，9.60） | |
| 治疗前后差值 | 16 | 2.19±8.30 | 0.70（0.32，0.92） | 0.43（-4.14，1.82） |
3.6 两组患者安全性结果
治疗组治疗前有2例心动过速、1例心动过缓、2例ST-T段改变；对照组治疗前有3例心动过速、1例ST-T段改变。治疗期间上述患者治疗前的心电图异常均无变化。治疗过程中，两组所有患者均未出现与治疗相关的血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图异常。未发生不良反应，未出现严重不良事件。
4 讨论
IPF的病机发展过程是虚实交替、虚实错杂的病理进程，病机根本乃虚和瘀，因此扶正健脾及通络化瘀是治疗的关键。健脾通络方以六君子汤为主方，方中党参益气生津、补益中气；黄芪补中州以资脾肺，宣养肺气以实卫固表，两者同为君药。白术健脾益气、燥湿和中，茯苓健脾补中渗湿，橘络、三七通畅气络及血络，共为臣药。半夏、陈皮理气健脾、燥湿化痰，丝瓜络祛风通络化痰，三者为佐药。甘草补脾益气、调和诸药，为使药。全方共奏健脾补肺、化痰通络之功。NAC对肺纤维化具有一定的抗炎功效，可以减少肺纤维化的细胞炎症反应［14］，故本研究选用NAC作为对照组用药。
IPF患者的典型症状以进行性呼吸困难，尤其是活动后的呼吸困难更加常见，部分伴有咳嗽，主要为干咳或咯少量白色黏液痰。本研究发现，治疗组能减轻IPF患者的喘息、咳嗽症状，且能明显降低中医证候总积分且优于对照组，说明健脾通络方在减轻IPF患者症状方面具有一定的优势。此外，憋气和胸闷并不是临床上IPF患者的最主要症状，因而治疗前两组患者憋气和胸闷积分的基础数值均相对较低，这也可能成为治疗后两种症状减轻不明显的原因之一。值得注意的是，吸气时双下肺可闻及Velcro啰音作为IPF患者的典型体征，但两组在Velcro啰音积分方面未见明显减少，这可能与病例数较少或医生通过肺部听诊主观因素有关。2018 年国际IPF诊断指南中强调了HRCT对于诊断的重要作用［15］。本研究结果提示，健脾通络方可降低HRCT总评分，即减轻IPF患者影像学肺纤维化程度。有研究发现，肺痿病中医辨证分型与CT影像学特点存在一定的关联性，CT影像呈现纤维化期（介于早期和蜂窝肺期之间）的肺纤维化患者，辨证分型中以痰瘀阻络证为最多［16］，提示健脾化痰通络之功效的健脾通络方临床治疗IPF患者切中其病机。
6MWT是一种关于心肺功能及运动耐量的实用简单的测试［12］，本研究将6 min步行距离作为测量IPF患者心肺功能及运动耐量的重要指标。SGRQ评分用于测量生活质量，由症状、活动、影响三部分评分组成。症状评分与呼吸系统症状的影响、频率和严重程度有关，活动评分与引起或限制呼吸的活动有关，影响评分则涵盖社会功能和呼吸道疾病引起的心理障碍，总分反映了疾病对整体健康状况的影响［13］。结果提示，健脾通络方可明显增加6 min步行距离，说明健脾通络方在改善IPF患者心肺功能及运动耐量有一定疗效，这与其他相关研究结果［17-18］基本一致。治疗组在降低SGRQ症状评分及提高SGRQ总分差值方面亦优于对照组，说明健脾通络方改善IPF患者呼吸系统症状疗效肯定，从而提高整体健康状况，这一结果与本研究涉及的中医单项主症积分结果一致，再次证明其减轻IPF症状的良好疗效。
肺纤维化的基础是炎症因子网络调控失衡致大量趋化因子释放从而引起炎性细胞活化［19］。IL-6是肺纤维化中重要的炎性细胞因子，能促进肺纤维化的细胞反应［20］。IPF组织来源的成纤维细胞培养后的上清液含有高水平的TNF-α［21］；IFN-γ可抑制成纤维细胞的增殖，促进成纤维细胞的降解［22］。本研究结果表明，健脾通络方可降低IPF患者血清TNF-α水平，且疗效优于NAC，提示健脾通络方治疗IPF的机制可能与下调TNF-α有关，而IL-6、IFN-γ均未见明确的改善效果。
综上所述，健脾通络方治疗IPF脾虚络瘀型患者有确切的临床疗效，能改善咳嗽、喘息症状，提高运动耐力和健康状况，其机制可能与下调血清TNF-α有关。但本研究尚存一定的局限性：主要疗效指标存在主观性较强，未采用盲法以消除偏倚；并且本研究为单中心，样本量较少。未来应优化主要疗效指标评价，同时开展多中心、双盲研究，以进一步评价其临床疗效。
张兴,苏子舰,吴佳敏等.健脾通络方治疗特发性肺纤维化脾虚络瘀型患者58例随机对照试验[J].中医杂志,2023,64(02):139-145.
ZHANG Xing,SU Zijian,WU Jiamin,et al.Jianpi Tongluo Formula （健脾通络方） in the Treatment of 58 Cases of Idiopathic Pulmonary Fibrosis with Spleen Deficiency and Collateral Stasis Pattern： A Randomized Controlled Trial[J].Journal of Traditional Chinese Medicine,2023,64(02):139-145.
