溃疡性结肠炎(UC)是一种主要累及直肠、结肠黏膜和黏膜下层的慢性非特异性炎症，临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便等。在我国近年报道的病例明显增多[1-2]。有关UC病因和发病机制一直是研究的热点。目前西医治疗UC主要是应用氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂及益生菌制剂等。自Truelove应用泼尼松龙治疗UC取得良好效果以来，使用糖皮质激素(GC)治疗UC已有50年的历史，至今仍是治疗UC的重要药物之一。口服GC可以快速诱导UC缓解，而且对氨基水杨酸无效的中、重度UC也有疗效。UC患者使用GC的比例国外报道为34%～63%[3-4]，国内报道为42.4%～53.5%[5-6]。GC是诱导中、重度UC缓解的重要的药物之一。但由于GC带来的副作用，在UC缓解期不推荐使用GC维持治疗[7-8]。GC依赖性UC往往迁延不愈，应用GC初期患者多以阴虚火旺证型为主。日久损伤元气，尤其GC减量时，多以脾胃虚弱、湿热留恋为主。既往临床对GC依赖UC患者GC撤退采用中医药治疗报道较少，通过中药干预能减轻患者由于GC依赖而出现的副反应，以期为临床治疗GC依赖UC患者提供重要依据。现代医学对UCGC依赖尚无良好的治疗方法，因此积极寻找新的干预方式对UC患者及家属尤为重要，也是当前医学界关注的重要问题。健脾清肠方是导师唐志鹏多年临床经验总结的有效方剂，该方主要由出自《古今医鉴》的参苓白术散和出自《仁斋直指》的地榆散加减变化而来，前期采用该方治疗UC已经取得满意疗效[9]。本研究在前期研究基础上采用健脾清肠方治疗GC依赖的UC(SD-UC)，旨在为临床医生治疗UCGC依赖患者提供重要依据，并进一步探讨其作用疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2013年4月至2014年1月在上海中医药大学附属龙华医院门诊及住院60例脾虚湿热型GC依赖UC患者为研究对象。两组患者性别、年龄、病程等资料比较，差异均无统计学意义。均经过上海中医药大学附属龙华医院医学伦理委员会批准同意，编号2013LCSY027。两组患者无明显不良事件和病例脱落，均完整参与研究过程。见表1。
| 组别 | 年龄( |
性别/例 | 病程( |
|
|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | |||
| 观察 | 42.6±11.2 | 15 | 15 | 27.83±11.25 |
| 对照 | 44.5±12.6 | 13 | 17 | 24.42±8.88 |
1.2 中西医诊断标准
西医诊断参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)》[10]中UC标准，且需要经过内镜检查证实。GC依赖的诊断参照欧洲克罗恩病与结肠组织(ECCO)共识意见中标准[6]。中医诊断参照《溃疡性结肠炎中西医结合诊治方案(2003年重庆)》[11]；且辨证为脾虚湿热证，主证为神疲乏力、大便稀溏、黏液脓血便；次证为口干口苦、纳差、腹痛、肛门灼热、里急后重、舌有齿痕或淡胖、舌苔腻、脉细数。
1.3 纳入标准
符合上述诊断标准者；年龄18～70岁；均经过龙华医院伦理委员会批准同意者；患者均签署知情同意书。
1.4 排除标准
因其他疾病口服GC治疗者；或近期接受过免疫抑制剂治疗；UC病情加重者；孕妇或哺乳期妇女；结肠有器质性病变者，如结肠癌；伴有其他自身免疫性疾病；有心肝肾功能不全，或神经或精神类疾病者史；近期有腹泻病史，或其他感染性疾病者；参与其他研究者；依从性差者。
1.5 治疗方法
两组患者均采用标准GC减量方法撤减GC。
1.5.1 对照组
口服补脾益肠丸(华润三九医药股份有限公司，国药准字Z44023376)，6 g/次，3次/d。连续口服3月。
1.5.2 观察组
给予健脾清肠方生药治疗。方药组成：党参片15 g，黄芪片30 g，马齿苋30 g，生地榆30 g，白及9 g，三七粉9 g，木香9 g，陈皮9 g，甘草片6 g。该方生药购买于上海中医药大学附属龙华医院中药房，经该院唐志鹏主任医师鉴定均为正品。每日1剂，煎药前浸泡30 min，煎煮时待水开后文火煎煮30 min，水煎300 mL，2次/d，每次150 mL，早晚分温服，连续口服3月。
1.6 观察指标及方法
1.6.1 疾病活动指数[10-12]
又称Mayo指数，以2012年在广州召开的中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组“炎症性肠病诊断与治疗的共识意见”的报告，将排便次数、便血、内镜发现及医师总体评价根据病情轻重程度分别记为0，1，2，3分。评分≤2分且无单个分项评分>1分为临床缓解；3～5分为轻度活动；6～10分为中度活动；11～12分为重度活动。
1.6.2 黏膜愈合的评价[13]
黏膜愈合指应用内镜检查，0分，正常黏膜图像；1分，轻度病变，即血管纹理模糊，黏膜充血，但无出血；2分，中度病变，黏膜呈颗粒样变化，有中度接触性出血；3分，重度病变，明显溃疡形成并自发性出血。
1.6.3 中医证候疗效评定
根据《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识(2010·苏州)》[14]的标准，腹泻、脓血便、腹痛、腹胀、肛门灼热、里急后重等症状完全缓解，复查肠镜提示肠黏膜病变基本消失或肠黏膜病变活动指数总分值降低≥95%。显效，上述临床症状明显缓解，复查肠镜提示肠黏膜病变明显减轻或肠黏膜病变活动指数总分值降低≥70%。有效，上述临床症状明显缓解，复查肠镜提示肠黏膜病变有所减轻或肠黏膜病变活动指数总分值降低≥30%。无效，上述临床症状未见缓解或加重，肠黏膜病变活动指数总分值降低<30%。根据症状有无及症状的正常、轻、中、重程度分别记为0，3，5，7分，然后与治疗前进行比较。
1.6.4 炎症指标检测
观察两组患者治疗前后炎症指标白细胞介素(IL)-1，IL-6，IL-10变化水平，空腹采集患者静脉血5 mL，离心，取上清，低温储存，然后按照酶联免疫吸附试验(ELISA)检测，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司，批号均为20140221。
1.7 统计学处理
采用SPSS 23.0软件分析。计量资料采用
2 结果
2.1 两组患者治疗后总疗效Mayo评分比较
与本组治疗前比较，两组患者总疗效Mayo评分降低(P<0.01)；治疗后与对照组比较，观察组总疗效Mayo评分显著降低(P<0.01)。见表2。
| 组别 | 治疗前 | 治疗后 |
|---|---|---|
| 观察 | 9.63±1.67 | 2.27±1.141，2) |
| 对照 | 8.97±0.93 | 3.70±0.921) |
2.2 两组患者治疗后疾病活动度比较
治疗后观察组有66.67%进入缓解期，对照组有13.33%患者进入缓解期，观察组明显高于对照组(χ2＝24.0，P<0.01)。见表3。
| 组别 | 缓解期/例 | 轻度/例 | 中度/例 | 缓解率/% |
|---|---|---|---|---|
| 观察 | 20 | 9 | 1 | 66.671) |
| 对照 | 4 | 26 | 0 | 13.33 |
2.3 两组患者治疗后黏膜愈合率变化比较
根据内镜检查结果评定，治疗后对照组愈合率为46.67%，观察组愈合率为70.0%，观察组明显高于对照组(χ2＝35.0，P<0.01)。见表4。
| 组别 | 愈合/例(%) | 不愈合/例(%) | 愈合率/% |
|---|---|---|---|
| 观察 | 21(70.0) | 9(30.0) | 70.001) |
| 对照 | 14(46.67) | 16(53.33) | 46.67 |
2.4 两组患者治疗后中医证候有效率比较
治疗后对照组中医证候疗效有效率为80.0%，观察组有效率为96.67%，观察组明显高于对照组(χ2＝53.0，P<0.01)。见表5。
| 组别 | 完全缓解/例 | 显效/例 | 有效/例 | 无效/例 | 总有效/例(%) |
|---|---|---|---|---|---|
| 观察 | 14 | 10 | 5 | 1 | 29(96.67)1) |
| 对照 | 11 | 9 | 4 | 6 | 24(80.00) |
2.5 两组患者治疗前后炎症指标IL-1，IL-6及IL-10水平比较
与本组治疗前比较，两组患者IL-1水平均降低(P<0.05)，IL-6，IL-10水平均升高(P<0.05)，且治疗后，观察组变化明显于对照组(P<0.05)。见表6。
| 组别 | 时间 | IL-1/mg·L-1 | IL-6/mg·L-1 | Il-10/ng·L-1 |
|---|---|---|---|---|
| 对照 | 治疗前 | 405.36±42.3 | 163.78±42.3 | 23.56±4.72 |
| 治疗后 | 367.45±36.81，2) | 248.69±36.21，2) | 57.48±3.861，2) | |
| 观察 | 治疗前 | 406.86±44.1 | 162.84±45.2 | 22.75±5.02 |
| 治疗后 | 254.76±35.91) | 324.76±35.41) | 69.73±3.621) |
2.6 安全性评价
两组患者均未见不良反应发生。
3 讨论
SD-UC治疗较为棘手，由于GC副作用大，不能长期使用，当GC撤减或停服后病情容易反复，甚至加重。目前西医尚未有效方法来缓解GC依赖带来的副作用[14-15]。而中药治疗对缓解GC依赖溃疡性结肠炎具有重要意义。中医讲究辨证论治，全面调整脏腑阴阳，祛邪扶正，标本兼治，使机体到达整体的“阴平阳密”的状态，从而协助患者逐步减少GC的用量，降低对GC的依赖性，并同时减轻GC带来的副作用。最终达到停用GC，维持病情缓解。笔者查阅大量文献发现目前国内尚无同类研究，因此，本研究在长期临床实践中总结出健脾清肠方能有效对GC依赖UC患者GC撤退临床疗效进行干预，也是临床发展需求的一种治疗法，具有一定的创新性，对治疗UCGC依赖患者具有合理性和必然性。
健脾清肠方中党参片、黄芪片二者共为君药，具有健脾益气之效；马齿苋、生地榆二者为臣药，具有清热凉血止痢之效，辅以党参片、三七粉凉血止血；配以白及增强凉血止血之效；佐以陈皮、木香行气止痛，使以甘草片调和诸药。上述药物共用以增强健脾益气，清热凉血之效。GC依赖性UC病程漫长，正谓“久病入络”“久病必瘀”，且现代医学表明，SD-UC患者血液具有浓稠性、聚集性、黏滞性的特征，血栓形成发生率高[16]。王清任《医林改错》载：“泻肚日久，百方不效，是总瘀血过多。”GC属纯阳之品，大剂量使用GC，易使机体出现阴虚火旺，阴虚血瘀，日久阴损及阳，气虚阳虚俱现，形成气虚血瘀、阳虚血瘀，加重瘀血形成。由此可见，健脾清肠方治疗GC依赖UC患者GC撤退的主要机制其具有健脾化瘀作用。
本研究中健脾清肠方组在改善患者的肠道症状方面取得了良好的疗效。因此近年来对黏膜愈合的评价逐渐加入到临床研究中。现评估该病黏膜愈合指标的评分共有14种[17-19]，较常用的是Baron指数评分。此次研究中，健脾清肠方组的黏膜愈合率为70%，与补脾益肠丸组比较，疗效优于补脾益肠丸组。本研究药物中地榆具有缩短出血时间、抑制纤溶酶的作用，此外还能够抑制巴豆油合剂及甲醛所致的炎性肿胀，降低前列腺素引起的毛细血管通透性增加，进而减少炎症渗出和组织水肿[17]。本研究采用健脾清肠方治疗后能明显降低UC患者IL-1水平，改善抗炎细胞因子IL-6，IL-10水平。IL-1可增强体液免疫及细胞免疫介导的组织损伤，临床可将其作为判断UC严重程度的一个重要指标[20]。IL-6可通过与其他细胞因子对细胞毒T细胞活性达到诱导作用，参与UC的发病、迁延。IL-10能抑制中性粒细胞产生，减少或避免其向炎症部位聚集[21-23]。而且健脾清肠方也明显降低DSS诱导小鼠IL-1β含量表达[24-25]，与之前研究一致。所以健脾清肠方是临床治疗UCGC依赖患者的有效方剂。本研究样本量较小，且是单中心研究，为进一步验证其临床疗效，今后本研究可进行多中心、双盲研究，以期为临床治疗UCGC依赖患者提供重要依据。
总之，健脾清肠方具有改善肠道黏膜局部血液循环，降低血管通透性，促进结肠组织再生和修复的作用，对于肠道黏膜具有很好的保护作用，健脾清肠方在抗炎与促进黏膜愈合两个方面发挥出良好的效验。因此，本研究中健脾清肠方组在治疗后不论是在改善SD-UC患者的症状方面还是促进肠黏膜的愈合方面都获得了良好的临床疗效。
