肿瘤相关性失眠（cancer-related insomnia， CRI）是与肿瘤发生发展及治疗相关的一种肿瘤患者常见症状，表现为频繁而持续的入睡困难和（或）睡眠维持障碍，并对睡眠时间和（或）质量感到不满足，多影响日间生活［1］。据调查［2-3］，肿瘤患者失眠的发生率约为60.7%，并与疲劳、抑郁、疼痛和生活质量下降具有相关性。此外，失眠和（或）昼夜节律失调对肿瘤患者的免疫功能、促癌细胞因子及精神疾病发病率具有负向影响［4］。有证据表明，睡眠和昼夜节律异常在肿瘤治疗开始之前就已发生［5］，故有研究者提出失眠或为肿瘤发生的激活触发因素之一［6］。因此，及时干预肿瘤相关性失眠或可预防、减缓乃至截断其对肿瘤演变的不良推动作用。本研究团队在“病、证、症”三位一体辨治模式下提出了适应肿瘤发展演变规律的“五观辨治”防治体系［7］，其中核心观的内涵在于临证诊疗需凝练核心病机，标靶疾病本质。我们在核心观的指导下，结合《黄帝内经》中营卫循行规律来阐述肿瘤相关性失眠的核心病机与临证辨治，以期拓展肿瘤相关性失眠的临证诊疗思路。
1 从营卫循行规律阐释寤寐节律
肿瘤相关性失眠属于中医学“不寐”“目不瞑”“不得卧”范畴。人法天地，昼时卫阳升发则寤，暮则卫阳收敛、营阴当令主静则寐。《黄帝内经灵枢集注》云：“营气止曰五十营，无昼夜阴阳之分”，提示营气运行不分昼夜；而《灵枢·营卫生会》载：“卫气行于阴二十五度，行于阳二十五度，分为昼夜”，提示卫气日出于阳，夜入于阴，故可据卫气入阴出阳以别寤寐。《灵枢·营卫生会》云：“营气衰少而卫气内伐，故昼不精，夜不瞑。”疾病特性、治疗手段及情志变化等因素常常导致肿瘤患者营卫循行失调甚至逆乱，因此肿瘤患者临床多见失眠症状。
《灵枢·卫气行》曰：“始入于阴，常从足少阴注于肾”，说明卫气夜经肾蛰藏潜阴则寐；又曰：“平旦阴尽，阳气出于目，目张则气上行于头，循项下足太阳”，说明黎明卫气出阳而寤。《黄帝内经灵枢集注》载：“卫气日行于太阳之肤表，而夜行于五脏之募原”，并注“募原者，横连脏腑之膏膜，即《金匮》所谓皮肤脏腑之纹理，乃卫气游行之腠理也”，认为募原与脏腑相通，而卫气运行其中，白昼循行于肌表阳分，夜间则潜行五脏募原。《灵枢·营卫生会》言：“肌肉滑，气道通，营卫之行不失其常”，《黄帝内经灵枢集注》言：“气道者，肌肉之纹理，三焦通会元真之处，营卫之所游行出入者也”，指出肌肉为运行卫气的实体，而募原、气道为三焦气化的场所。以上分析再结合《灵枢·卫气行》所载“肾注于心，心注于肺，肺注于肝，肝注于脾，脾复注于肾为周”，可知卫气日行于肌表气道，夜则游走五脏募原，按照肾→心→肺→肝→脾的顺序环行并周流不休，形成“肌表-募原”循环。
研究指出，膜原（即募原）是卫气循行的载体［8］，营卫调和与皮肤自噬及替代自噬功能的稳定发挥相关［9］，卫气昼行手足六阳经及阴分、夜行五脏［10］，而五脏与昼夜别道而行的卫气可协同调控寤寐节律［11］，揭示了营卫与募原、肌表、五脏之间的关联。此外，睡眠-觉醒周期对机体的能量消耗规律与营卫运行规律高度契合，进一步印证了营卫循行与睡眠节律的相关性［12］。因此，从理论与临床证据方面均支持营卫日行肌表、夜行五脏募原的“肌表-募原”循环，并可以此阐释寤寐节律。
2 以调衡五脏论治肿瘤相关性失眠
肿瘤患者受多种因素影响常出现不同程度的失眠，据其临床表现的不同主要可以分为入睡困难、早醒、寐浅易醒、多梦、昼不精夜不瞑五种类型［1］，其中入睡困难、早醒为寐时异常，寐浅易醒、多梦属寐质异常，昼不精夜不瞑为寐期异常。肿瘤患者基础病机复杂，抑或兼有脱营失精之象，故轻者可见寐时、寐质、寐期异常的单一表现，重者则见三者相兼的复合证候。基于营卫夜入五脏募原的循行规律，本病的辨治当以五脏为核心，重在调衡五脏。
2.1 寐时异常
寐时异常包括入睡困难和早醒，前者指由于入睡时间延长而导致寐时缩短，后者指由于提前觉醒而导致寐时缩短。睡眠总时长受机体生理影响存在个体差异，如《灵枢·卫气行》云：“阴阳一日一夜，合有奇分十分身之四，与十分藏之二，是故人之所以卧起之时有早晏者，奇分不尽故也”，指出人之寤寐长短与卫气循行终尽相关。《中国成人失眠诊断与治疗指南》［13］主张人的总睡眠时间应不少于6 h，且无不适症状、不影响日间社会功能。
2.1.1 入睡困难：肝郁失枢，治以柔散兼施
入睡困难指入睡时间超过30 min［13］。《灵枢·大惑论》云：“卫气不得入阴，长留阳……不得入阴则阴气虚，故目不瞑”，指出阳不入阴为入睡困难的病机所在。少阳主枢，肝为阳中之少阳，是人体阳气内外出入的枢机，卫气暮随少阴由阳分潜藏入阴，若肝失枢转，营卫昼行肌表顺接夜入募原的枢机阻滞，营卫“肌表-募原”循环交接不畅，阴阳失交则见入睡困难。故入睡困难型失眠病位在肝，其核心病机为肝郁而枢转功能失常。肿瘤患者常伴肝郁而表现有焦虑、抑郁等情感障碍，如乳腺癌患者受激素水平等生理、病理影响，焦虑抑郁尤为常见［14］，多发入睡困难［15］。
《灵枢·口问》载：“阳气尽，阴气盛，则目瞑”，肝郁失枢转之职，卫阳不能经“肌表-募原”循环入阴则入睡困难。失眠与焦虑同病时主责肝［16］，故治疗入睡困难型肿瘤相关性失眠当柔肝体、疏肝郁以引阳入阴，方用滋水清肝饮、柴胡疏肝散、逍遥散等化裁。临床研究发现，乳腺癌术后失眠患者应用滋水清肝饮［17］、柴胡疏肝散［18］能有效改善睡眠效率，并降低汉密尔顿焦虑量表（HAMD）评分。
2.1.2 早醒：脾虚失摄，治当健脾疏肝并辅以分时施治
早醒是指凌晨早醒，醒后不能入睡［13］。《灵枢·大惑论》载：“肠胃小，皮肤滑以缓，分肉解利，卫气之留于阳也久，故少瞑焉”，指出肠胃形小，卫气夜间行于阴分路程亦少，故少寐早醒。而肌肉为营卫运行之途，脾主肌肉，故肠胃小者，当责脾。营卫“肌表-募原”循环昼夜往复，若脾失统摄，“肌表-募原”循环尚未循尽便行出则见早醒，故早醒型失眠的核心病机为脾虚失摄。早期肿瘤患者多行手术切除，术后耗气伤血，常见脾虚证候，早醒为其主要失眠类型［19］。前期研究［20］亦发现，胃癌术后患者的失眠特征以早醒多见，且失眠程度与化疗周期、疲乏及抑郁程度具有显著相关性，常见心脾两虚证。
《素问·五常政大论篇》曰：“土疏泄，苍气达”，提示脾土制化，肝木方可布达，脾虚失运则致肝之升发失常。故见脾之病，知肝乘脾，基于早醒型失眠之脾虚失摄病机，其治当疏肝健脾，方用甘麦大枣汤、柴胡加龙骨牡蛎汤、异功散等化裁。研究表明，甘麦大枣汤与柴胡加龙骨牡蛎汤均能延长睡眠时间、改善早醒症状［21］。需要注意的是，早醒型失眠患者在健脾疏肝的同时还需辅以分时治疗。夜半子时营卫相会于手太阴肺，故于子时早醒者当兼宣降肺气，可合用枳桔二陈汤、桑白皮汤等，兼有咳嗽、痰多者，可择用杏仁、前胡、白芥子；丑为肝经主时，故于丑时早醒者应重敛肝气，可合用一贯煎、养肝汤等，伴有头晕头痛者，可加用天麻、钩藤、牛膝；根据卫气夜入五脏募原的循行规律，肺注于肝、肝注于脾，故寅时早醒者需补脾气，可合用归脾汤、举元煎，兼见口角流涎者，可择施山药、益智仁、炒麦芽等健脾益气。
2.2 寐质异常
寐质异常指睡眠质量下降，包括寐浅易醒与多梦［13］。《素问·病能论篇》曰：“人有卧而有所不安者何也？岐伯曰：脏有所伤，及精有所之寄则安。”卫气夜行五脏募原，五脏精神各有所寄，自守其位则寐安；若脏伤精耗，精气有所偏向，“肌表-募原”循环涩滞则寐后不安。肿瘤患者正虚邪聚，元精暗耗，常见脏腑精气虚损，导致寐质异常。
2.2.1 寐浅易醒：肺魄不安，宜养血降肺
寐浅易醒为睡眠轻浅，似睡非睡，伴有夜间觉醒［13］。《高注金匮要略》记载：“肺主阳气，气中阴精为魄，气血两充，则魂魄各安其宅。反此，则魂魄不安……日夜不寐”，说明夜间神静魂舍则意识知觉隐退，肺魄所主本体感觉当令［22］，故寐安；若肺魄不安，浮游于外，出走募原而别行，意识思维仍可任物，肺魄失和而警觉［23］，故寐浅易醒。“肺为血脏”，肺不仅多气亦多血［24］，且临床发现肺损魄伤型患者常见浅睡易醒［25］，因此我们认为寐浅易醒型失眠的核心病机为肺血亏虚，魂魄失居。研究显示，肺癌患者常见易醒症状［26］，并受疾病及治疗等影响多见气血亏虚证［27］。
《灵枢·胀论》载：“补虚泻实，神归其室。”补脏腑空虚，精血充足则魂魄自安，“肌表-募原”循环继可环流不休，故针对寐浅易醒型肿瘤相关性失眠治当益气养血、降肺安魄，方用沙参麦冬汤、酸枣仁汤、金水六君煎等加减。已有研究证实，以沙参麦冬汤化裁治疗浅睡易醒的患者具有较好临床疗效［25］；而酸枣仁汤可以干预脑能量代谢，抑制睡眠剥夺对其负向影响，对肿瘤相关性失眠具有明显改善作用［28］。此外，临床研究显示，养血填精法可明显改善非小细胞肺癌患者失眠等症状［29］，而益气补血汤可以缓解晚期非小细胞肺癌患者化疗后骨髓抑制程度并提高睡眠质量［30］。
2.2.2 多梦：痰瘀扰心，需通达募原
多梦为寐中多梦，或伴有晨起疲劳等日间残留效应［13］。《灵枢·淫邪发梦》曰：“正邪从外袭内，而未有定舍，反淫于脏。不得定处，与营卫俱行，而与魂魄飞扬，使人卧不得安而喜梦。”肿瘤患者三焦失和，易致痰瘀内生，痰瘀滞留心脉，夜随营卫“肌表-募原”循环留阻五脏募原，脏神不归位则见多梦，故多梦型失眠其核心病机为痰瘀扰心、神舍不安。化疗患者寒饮入脉，滞凝为痰，放疗以放射热邪灼血成瘀，故接受放疗、化疗治疗的患者其失眠类型常见多梦［31］，而癌痛患者受疼痛影响亦可出现多梦症状［32］。
《灵枢·邪客》载：“补其不足，泻其有余，调其虚实，以通其道而去其邪。”肿瘤患者正虚邪实，决渎壅塞亦需护正，故针对多梦型肿瘤相关性失眠治当化痰活瘀、通达募原，方用桃红四物汤、温胆汤、血府逐瘀汤等加减。研究表明，黄连温胆汤联合桃红四物汤能有效改善心烦不寐、多梦易醒等临床症状［33］，而血府逐瘀汤对安神药治疗无效的寐差多梦具有一定优势，并能缓解患者的焦虑情绪［34］。另有研究发现，基于痰瘀互结的癌痛重要病机，祛痰活血法对癌痛症状具有改善作用［35］，以活血化瘀法辨治多梦易惊亦可取得佳效［36］。
2.3 寐期异常
寐期异常指睡眠周期紊乱，主要表现为昼不精、夜不瞑，即夜间睡眠困难并伴次日嗜睡［37］。《灵枢·岁露论》曰：“人与天地相参也，与日月相应也”，指出气的开阖枢以应天道盛衰，如卫气日行于阳、夜行于阴，顺此天时则苛疾不起，逆之则灾害内生。《灵枢·营卫生会》云：“老者之气血衰，其肌肉枯，气道涩，五脏之气相搏，其营气衰少而卫气内伐，故昼不精，夜不瞑。”营卫同出中焦，互为补充，若营气亏虚则卫气内伐，脏气搏结，“肌表-募原”循环涩滞，卫阳夜不循五脏募原、旦不发周身肌表，而见昼不精、夜不瞑，故寐期异常型失眠的核心病机为肾阳亏虚、卫行迟滞。肿瘤患者阳气本亏，加之中老年肿瘤患者生理之阳渐衰，癌积阴邪暗耗元阳，以致神机不精、循环不畅，临床常见寐期异常［38］。
《灵枢·口问》载：“阳引而上，阴引而下，阴阳相引……泻足少阴，补足太阳。”肾虚阳弱，募原不通，则卫阳循度不足，故寐期异常型肿瘤相关性失眠治当少火生阳，方用桂枝甘草龙骨牡蛎汤、地黄饮子、右归饮等化裁。临床观察显示，加味桂枝甘草龙骨牡蛎汤对阳虚型肿瘤失眠患者具有良好的改善作用［39］；以地黄饮子加减治疗顽固性昼不精夜不瞑型失眠患者亦可获得显著疗效［40］。
3 小结
肿瘤患者受疾病特性、治疗干预手段等多种因素影响，常出现睡眠障碍，其作为影响患者生活质量、治疗信心与预后发展的主要症状，临证需尽早干预。本文基于营卫昼夜循行规律，初步阐释了肿瘤不同阶段、不同失眠类型的核心病机与治则治法。但肿瘤患者病机复杂，常见寐时、寐质、寐期异常相兼的复合证候，临床施治时需在固本清源的基础上，随营卫昼夜“肌表-募原”循行适时调整，紧抓核心病机，以期提高临床疗效。
Are sleep continuity disturbance and fatigue prodromal symptoms of cancer development？
［J］. Med Hypotheses，2018，120：72-75. doi：org/10.1016/j.mehy. 2018. 08.019.曹璐畅,王新苗,朱潇雨等.基于营卫循行规律探析肿瘤相关性失眠的病机及治疗[J].中医杂志,2023,64(01):27-31.
CAO Luchang,WANG Xinmiao,ZHU Xiaoyu,et al.Exploring the Pathomechanism and Treatment of Cancer-related Insomnia based on the Law of Ying-wei （营卫） Circulation[J].Journal of Traditional Chinese Medicine,2023,64(01):27-31.
