注意缺陷多动障碍(attentional deficit hyperactivity disorder，ADHD)为儿童期最常见的神经发育障碍性疾病，依其临床表现，属于中医“脏躁”“躁动”“失聪”等范畴，而中医药对其优势病种ADHD的研究已形成独特的理论和临床体系[1]。ADHD“阳动有余”的症状，责之于阴静不足而无以制妄动阳气，即阴亏阳躁[1]；但中医理论的神秘、中药药效物质基础及作用机制的不明确，导致国外研究者对ADHD中医药体系的不认可及误读，中医药诊断及治疗体系导致了中国对ADHD的诊断及治疗不充分[2]。而既往中医药调控ADHD的机制研究多从中药复方/单体调控多巴胺(dopamine，DA)/去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)，5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等神经递质代谢系统/信号转导通路角度而体现中药多成分多靶点的作用优势[3-5]，但未能阐释中医特色理论的现代生物学内涵，也忽视了ADHD患儿“皮质成熟延迟”这一核心病理。肾阴不足、肝阳偏旺证为ADHD最多见证型[1]；本课题组通过数据挖掘发现补肾填髓中药为治疗ADHD最常用药物，可通过促进神经元发育而改善ADHD样症状，并结合“能量代谢障碍”新理论，提出补肾填髓中药可能通过调控神经元发育及能量代谢障碍而改善“皮质成熟延迟(髓海不充/阴亏)”，进而缓解ADHD核心症状(阳躁)[6-12]。本文从ADHD病机新理论、临床及实验研究等方面对补肾填髓中药治疗ADHD的相关研究进行分析，从药效学研究探讨补肾填髓中药调控ADHD的新模式。
1 神经元发育障碍与ADHD核心症状相关性
正常脑功能取决于神经细胞网络信息编程的精确稳态，脑神经网络的形成和重塑依赖于神经元的形态生成和动态变化，而ADHD患儿的灰质、白质体积及皮质厚度较同龄青少年减少或变薄，“皮质成熟延迟”为ADHD核心病理特点[13-14]。ADHD的核心缺陷执行功能(选择性注意、抑制控制、工作记忆及计划等)受损与患儿皮质[前额叶皮质(prefrontal cortex，PFC)侧部为主]成熟延迟高度相关[15]。
PFC的成熟包含了神经元增殖及迁移、树突生长、传出/输入轴突投射介导的神经环路形成等高度协作的过程。多种内源性诱导因子及信号通路参与了ADHD神经元发育延迟，DA与5-HT可以调控PFC神经元数量[16-17]；ADHD常规西药哌醋甲酯可以通过提高海马齿状回下层脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平而促进神经元增殖与分化，而BDNF受体酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor B，TrkB)的激活又可以调控DA释放[18-19]；神经调节蛋白3(neuregulin 3，NRG3)可调控胚胎大脑皮层神经元移行及固定，与精神分裂症及躁郁症中的注意缺陷有关，而小鼠内侧前额叶中NRG3的过表达可引起冲动增多[20]。
2 ADHD“能量代谢障碍”新理论
神经传递和能量代谢是生命的基石，现有观点多强调因DA，NE，5-HT等神经递质支配的皮质与边缘神经网络结构及生化异常而导致的ADHD高阶认知功能与强化过程受损，但并不能解释不同ADHD患儿在需要对快速刺激作出持续反应的任务中存在的个体差异[21]。大脑是机体最为活跃的能量代谢部位，神经精神活动与大脑的血流量、氧和糖等物质的代谢率之间存在平行的相关性，高效稳定的脑能量代谢是脑功能正常行使的基础，但脑内高度活跃的能量代谢与脑内单一的供能原料和供能形式并不匹配[22-23]；而ADHD核心症状已被认为源于因满足快速放电神经元高能量需求的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)供应不足而阻止或延迟前额叶-纹状体环路形成所致[7-9]。“能量代谢障碍”新理论认为ADHD患儿存在氧供依赖的能量缺陷[8，24]，表现为向神经元提供能量的星形胶质细胞功能不足，其具有性能与发育两方面含义，快速放电神经元的ATP生成不足、跨神经元膜离子梯度恢复缓慢及神经元放电延迟；少突细胞中乳酸供应不足使脂肪酸合成及轴突髓鞘在发育过程中形成受损。
线粒体是细胞的“动力工厂”，通过三羧酸循环及氧化磷酸化产生ATP，ATP对维持细胞内外离子梯度、细胞膜完整性、神经元胞体和轴突之间的物质运输、神经递质的合成代谢等至为重要。ATP合成减少，使得神经元供能严重缺乏，离子转运过程出现明显障碍，致使神经元大量凋亡。运动输出依赖于皮质-纹状体-丘脑-皮质环路及皮质-小脑-丘脑-皮质环路中神经元的同步放电，而这些神经网络能量供应不足将导致高耗能任务(如复杂认知及快速外部引导的任务)反应时间的延迟或协调不足、需持续注意的任务表现受损；而皮质快闪GABA中间神经元对能量供应不足尤其敏感，其功能受损可能引起ADHD患儿行为抑制性控制不足及冲动[7，25]；而ADHD模型动物幼龄自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)前额叶及纹状体中与能量代谢、细胞骨架结构、髓鞘形成等相关的蛋白水平较正常组WKY大鼠降低，以上研究充分支持了ADHD患儿及SHR大鼠存在能量代谢障碍及轴突髓鞘形成异常[8，26]。而ADHD一线用药哌醋甲酯可增加幼龄鼠脑组织中参与脑组织生成ATP的肌酸激酶、呼吸链酶复合体Ⅱ及Ⅳ活性，但可抑制三羧酸循环关键酶柠檬酸合成酶、异柠檬酸脱氢酶在不同脑区的表达[27-28]。见图1。
3 ADHD“阴亏阳躁”理论与“髓海发育迟缓”病机假说
人体正常生命活动和精神状态，是阴阳保持对立统一协调的结果，中医从阴阳理论来认识儿童ADHD病机[1，29]，①“阴阳”与小儿生理特点，《黄帝内经·素问》谓：“阴平阳秘，精神乃治”，“阴静阳躁”，即阴主柔静，阳主刚躁，两者充盛和谐，则机体调节功能(如动与静、兴奋与抑制、亢进与减退等)协调无病。而小儿脏腑娇嫩，形气未充，体质“三有余，四不足”(肝常有余，脾常不足；肾常虚；心常有余，肺常不足；阳常有余，阴常不足)；②“阴阳”与ADHD患儿病机特点，ADHD小儿“阴亏阳躁”，阴津亏虚，阳升无制则出现神不宁、志无恒、情无常、性急躁等症状，这种阳动有余的表现，并非阳气独盛，而是阴静不足所致。临床研究也发现以滋阴潜阳、安神定志为功的静灵口服液、小儿黄龙颗粒等均能明确改善ADHD阴虚阳亢证的临床症状[30-31]。
ADHD病位在脑，与心肝脾肾关系密切[1]。脑为髓海，又为元神之府，必得五脏精华之血，六腑清阳之气，上注于头，乃有所养。肾为“阴中之阴”，藏精生髓通脑，肾精充足，髓海得养，脑的生成、发育和功能的发挥以肾精的充盈为条件[32]，肾精不足，脑海不充，则神志不聪、善忘。同时，肾又与肝、心、脾三脏相关，肾水肝木，乙癸同源，肾阴不足，水不涵木，肝阳自旺，肝火上炎，魂失安谧，则见烦躁易怒，冲动任性；肾水心火，上下相济，若肾水亏乏则心火独旺，动扰于心神可致心神不宁，注意涣散；肾为先天，脾为后天，先天生后天，后天养先天，先天不足，后天失养则乏生生之源，必致脾虚静谧不足而见神思不定、言语冒失。见图2。
李亚平等[33]对170例初次就诊的ADHD患儿进行证型分析，发现证型分布显示以肾精不足、脑髓失养型为主，认为ADHD核心病机是肾虚、脑髓不充、发育落后。马融等[34-36]结合小儿“肾常虚”生理特点及肾-精-髓-脑间的密切相关性，提出了ADHD“髓海发育迟缓”病机假说，认为ADHD病机关键为“肾精亏虚，髓海发育迟缓，阴阳失调，阳动有余，阴静不足”，并采用益肾填精为主法(由紫河车、熟地黄、远志、石菖蒲等药组成)治疗ADHD患儿55例，总有效率90.92%，且远期疗效确切；而益肾填精法又能抑制幼龄SHR大鼠多动、探索行为，改善学习记忆能力，纠正儿茶酚胺类神经递质的不平衡状态，提高海马中胶质细胞源性神经营养因子表达而保护多巴胺神经元。
4 “肾脑相关”理论与“补肾填髓”治法物质基础
中医研究者已经在老年痴呆、脑缺血再灌注等疾病研究中发现“肾脑相关”理论和“补肾填髓”治法的物质基础与神经元发育及能量代谢相关[37-38]，认为中医“脑髓”的现代生物学基础是脑内神经干细胞、神经元、神经胶质细胞、基质细胞、胞外基质等基本结构和功能单元；“补肾填髓”的现代生物学基础是促进神经元细胞能量代谢和利用，激活内源性神经营养因子生成增多，同时抑制神经毒素生成，从而减少神经元死亡，促进神经元存活与再生；脑髓内寓元神，脑神是脑生长发育和行使功能的主宰，脑神功能协调与否与神经干细胞等的激活、增殖和分化有密切关系。唐巍[39]发现左归丸可能通过上调碱性成纤维细胞生长因子表达而促进神经干细胞增殖、分化；李雯敏[40]发现补肾生髓中药可以调控脑缺血再灌注大鼠额顶叶皮质Wnt/β-catenin信号转导通路的多个基因表达，促进局灶性脑缺血再灌注后内源性神经干细胞的增殖分化。蔡光先等[41]发现六味地黄汤能显著促进宫内发育迟缓仔鼠脑的发育。余敏等[42]认为左归丸可能通过修复线粒体呼吸链酶复合体Ⅳ活性水平、改善线粒体功能，进而保护慢性脑缺血。见图3。
5 补肾填髓中药干预ADHD作用机制新模式
笔者前期对临床辨治ADHD的有效中医复方(88首，123味中药)进行数据挖掘，发现ADHD最常用药物前12位中药依次为石菖蒲、远志、熟地黄、龙骨、甘草片、茯苓、牡蛎、龟甲、白芍、五味子、山茱萸、山药，其中6味中药(熟地黄、龟甲、白芍、五味子、山茱萸、山药)均以补益肝肾之阴(以肾阴为主)为主要功效；而获得的268条关联规则(支持度≥10%，置信度≥70%)中出现频次最多中药为熟地黄(159条)，而强关联规则的右项集中在熟地黄上，与其他药物有很强的关联性，因此熟地黄是治疗ADHD组方配伍的核心中药[6]。《景岳全书》语熟地黄“大补五脏真阴”“阴虚而神散者，非熟地之守，不足以聚之；阴虚而躁动者，非熟地之静，不足以镇之；阴虚而刚妄者，非熟地之甘，不足以缓之”，此恰与ADHD“神不宁、志无恒、情无常、性急躁”吻合。而熟地黄煎液及其多糖均能够抑制小鼠自发活动[43]，熟地黄及其有效成分梓醇又可通过抗氧化应激、抗炎、抗凋亡等而保护神经元[44-45]。笔者更发现熟地黄可以减少幼年注意缺陷多动障碍模型大鼠自发性行为、冲动行为，提高其学习记忆能力，其机制可能与增加前额叶及纹状体BDNF，TrkB，NRG-3的表达促进神经元生长、发育、成熟有关[10-12]。
已有中医研究者认为线粒体能量代谢障碍与中医宗气虚、脾虚、肾虚等“虚”证密切相关[46-47]，并尝试将中药寒热药性的发挥、精气生化等与线粒体能量代谢联系起来，认为通过线粒体能量代谢评价中药药效是中药现代化的一种有效方法[48-49]。《医学原始》云：“脑项居百体之首，为五官四司所赖，以摄百肢，为运动、知觉之德”，肾精不足，髓化无源，脑神无权；有学者认为以ATP为表现形式的能量代谢代表细胞微观层次的“阴”[50]，故笔者提出ADHD“阴亏阳躁，阳动有余”病机特点在于由能量代谢障碍、神经元发育障碍等因素参与的皮质成熟延迟而导致的执行功能受损，并认为ADHD核心中药熟地黄(补肾填髓)可能通过调控神经元发育及能量代谢障碍而改善ADHD“皮质成熟延迟”，进而缓解ADHD多动、冲动和/或注意缺陷的核心症状，从而提出“补肾填髓-神经元发育障碍/能量代谢障碍-皮质成熟延迟(髓海不充/阴亏)-ADHD核心症状(阳躁)”的中药干预ADHD作用机制新模式。见图4。
6 小结
综上，ADHD更多新靶点的发现及常规西药“多靶点”效应的阐明为中医药多靶点、多水平的整体调控优势的发挥提供了理论支持，但并非意味着中药药效学研究需要盲目地比照西药作用靶点进而来验证和筛选靶标针对性强的有效中药或成分。ADHD“补肾填髓-神经元发育障碍/能量代谢障碍-皮质成熟延迟(髓海不充/阴亏)-ADHD核心症状(阳躁)”的中药干预ADHD作用机制新模式的提出，丰富了ADHD中医治法的科学内涵，但仍需要通过更多临床随机对照试验、体内及体外的中药药效学研究进一步验证和补充。以神经元发育及能量代谢为切入点开展中药特别是补肾填髓中药治疗ADHD的研究，将可能帮助寻找调控ADHD神经元发育障碍及能量代谢障碍、纠正或改善皮质成熟延迟的新方法和潜在的药物作用途径，从而从新的视角完善中药特别是补肾填髓中药对ADHD治疗作用的机制研究。
