2.1.1　处方选用药味的问题

经典名方处方考证和历史沿革研究时常发现古籍文献记载本身的不完整、不明确或不一致，导致原方药味选用时出现基原缺乏、药用部位不一致、炮制工艺差异等问题^[9]，这些问题若不能妥善处理将影响或阻碍经典名方物质基准的研制。

①处方中某味药材“有无”的差别。以甘草泻心汤为例，其在西晋王叔和整理编制的《伤寒论》中无“人参”药味，在宋代林亿整理校注的《伤寒论》版本中该方原文有“人参”，全国中医药行业高等教育“十二五”规划教材《方剂学》(第九版，中国中医药出版社)所载甘草泻心汤组方中也有“人参”这一药味，但在《古代经典名方目录(第一批)》所载的甘草泻心汤却没有“人参”这味药。②处方中未明确药材药用部位。以桂枝为例，宋代以前(汉唐)，桂枝系指桂树的枝皮，实际上与现今的肉桂相同；宋代以后，桂枝的入药部位逐渐上移，以幼嫩的枝条入药，才与现今的桂枝一致^[10]。③用传统方法无法区分药材的多基原。例如车前子的基原为车前科植物车前或平车前的成熟干燥种子，传统的鉴别方法无法区别这2种不同基原的种子，只能通过DNA条形码进行区分。据文献报道，多基原品种涉及中成药处方4 847种，占现有中成药总数的68%。其在中成药处方中可能的组合数量大，对中成药影响范围广，应该引起行业和监管部门的重视^[11]，呼吁尽快出台相应指导意见。④处方所选用的饮片炮制方法存在差异^[12-13]。例如地黄，古代“九蒸九晒”，现代“一蒸一晒”；甘草，古代蘸水炙，现代蜜炙；炮制方法“焙”在2015年版《中国药典》无标准操作等。

针对以上情况，笔者建议可采取以下方式应对：①国家有明确结论的东西，以国家结论为准。即当处方出现争议时，以国家中医药管理局颁布的处方为准。因为按照《中华人民共和国中医药法》等相关管理办法，经典名方的名单由国家有关部门发布。既然国家中医药管理局代表国家颁布了经典名方的名单，从经典名方开发的角度，不应该对这些名单进行质疑。比如不应该再讨论某个处方是否应该是或不是经典名方，某个处方药味是否增减问题等。当然，从学术的角度任何有疑问的东西都值得深入讨论，而企业开发经典名方时则无需额外讨论。②由于国家中医药管理局颁布经典名方时，其药味的名称和基原并非与2015年版《中国药典》对应，因而药味需要进行详尽的本草考证。古今用药有差异的品种，如甘草、大黄等品种，本草考证只能确定到属，建议按2015年版《中国药典》收入品种入药；对多基原的药味，可通过现代科技手段甄选出当前主流品种用于经典名方制剂开发；随着朝代的变化，古今不同来源的药物，建议以2015年版《中国药典》收入的品种入药，如阿胶、竹叶等。③炮制方法如果原籍或同时代古籍有明确记载的，应以原籍或同时代古籍为主；如果原籍或同时代古籍没有明确记载，建议以2015年版《中国药典》为主，如果2015年版《中国药典》没有，则需要深入研究其具体的炮制方法，并在申报材料中体现选择依据。

2.1.2　处方使用剂量问题

由于经典名方目录中给出的处方剂量仍以两、钱等表述，因而需要将古代度量衡转换为国际单位^[14]。目前，古代度量衡转换为国际单位有比较清楚的研究结论^[15]，使用时争议最大的是《方剂学》中汉方剂量的换算。《方剂学》^[16]在古今度量衡对照表中明确东汉的1两等于13.92 g，而涉及到《伤寒论》的具体处方时均选择1两等于3 g进行换算。原因可能是按照度量衡折算的经典名方剂量多高于2015年版《中国药典》规定剂量，在不敢质疑《中国药典》剂量的前提下，并依据明代李时珍“古一两今用一钱”的说法，将经方药量调整为目前剂量。经典名方本源剂量问题实际上不是科学问题，而是思想观念问题。“解放思想，实事求是”在经典名方剂量的选择上依然有现实意义。因此，建议原方剂量确定以原著作者所在年代的度量衡标准为准，用量折算关系可参考《经方本原剂量问题研究》^[14]。

经典名方中有部分处方以实物个数比拟药物的质量，如“个”(桃仁、杏仁)，“枚”(大枣)，“粒”(五味子)，“升”(半夏)，“寸”(灯心草)，“片”(生姜)，“一弹大”(竹茹)等均难以明确折算到现代剂量“g”。对于这类剂量的换算可通过参考文献考证，同时批量测定取平均值而得客观数值，如白果(10枚)，可分别称取15批以上药材各100枚，算出每批10枚质量后再取平均值。

2.2.1　处方药味的收集问题

处方药味收集主要从其代表性和广度性考虑，建议优先在传统道地产区收集，其次是主产区。对于道地产区发生变迁的药材，可结合实际情况做出调整，并附上相应说明性文件。例如黄芪在两千多年的历史发展中存在由西南逐渐往东北变迁的过程。秦汉时期，主要可能使用川黄芪；隋唐时期，认为“蜀汉不复采用之”，自魏晋南北朝开始使用西北产黄芪，且认为陇西、固原、铜川等地所产黄芪质量好；宋代开始出现山西产的绵芪，此后便一直认为山西(特别是山西绵上及其附近县市)所产黄芪质量好；清代又出现了内蒙古产黄芪，民国进一步扩大至东北，当代则认为黄芪以产于山西和内蒙古质量为最佳^[17]。另外，有些药材在古代道地产区资源已经枯竭，也应结合现实情况选用新的道地产区。如川牛膝为著名川产道地药材之一，传统道地产区为四川天全，目前主产区变为宝兴、金口河、兴隆、红椿、恩施等地^[18]。

为保障药味收集的质量，建议申报企业指派专人负责，收集药材至少15批以上，应注意药材的广泛性，不应仅收道地产区药材；另外，对药材基原、产地批次、采收期、产地加工形式、种养方式、储存养护等信息来源应有准确把握和完善的记录，以防错收错记，增加后期研究工作困难。

2.2.2　处方药味质量评价

处方药材的质量评价研究目的是确定药材的合格性和关键质量属性。对于在2015年版《中国药典》有相应标准的药材，应严格按照其规定，针对所收集药材进行必要的采样检测。以性状检验作为首要检验关卡，借用显微镜等仪器对药材的外表特征进行仔细观察和初步鉴别，然后采用薄层色谱法进行深入鉴别，当确定药材合格后，再进行其他项目的检查，同时对含量进行测定，所有检验操作必须严格按照2015年版《中国药典》的要求实施。对于传统方法无法鉴别或区分的药材基原，建议采用DNA条形码检测，该技术的应用对控制中药材品质起到了决定性作用^[19]。对于在现行版《中国药典》中没有相应标准的药材，建议根据药材的质量特点，参考已有的其他药材标准，研究确定药材标准中各检测项目的质量要求，建立或完善药材标准，并作为物质基准的附件进行申报说明。

2.3.1　饮片炮制

明代陈嘉谟在《本草蒙筌》中记载：“凡药制造，贵在适中，不及则功效难求，太过则气味反失”，简短几句话概括了饮片炮制程度的重要性^[20]。中药饮片炮制工艺是否合理、方法是否恰当，会直接影响后期复方制剂的临床疗效。因此，“经典名方物质基准”研究中有必要通过其历史演变考证确定处方所含药味的饮片炮制工艺，若采用的炮制方法与古代医籍记录不一致，还应提供选择依据。饮片炮制工艺包括净制、切制、炒、炙等详细过程及具体的炮制参数。炮制用辅料应有明确的名称、用量以及执行的国家级标准等；若无质量标准的辅料，如麦麸，国家尚未建立其明确的质量标准，则需要研究建立并出具检验报告。炮制方法如果原籍或同时代古籍没有明确记载，建议参考2015年版《中国药典》相应内容进行炮制^[21]。例如易黄汤中所用“车前子(酒炒)”为酒制品，而历版《中国药典》和现代文献中给出的车前子多为盐炒品，对酒制工艺记载不多。笔者经过处方考证，发现酒炒法从唐代开始，炒制方法差异不大，多采用黄酒拌匀，用微火炒至略带火色。因此，最后确定车前子(酒炒)参照2015年版《中国药典》(0213炮制通则)项下的酒炙法进行炮制。

《申报资料(征求意见稿)》中对饮片炮制涉及场所没有明确的规定，部分研究者对是在实验室还是在药品生产质量管理规范(GMP)车间炮制存在争议，笔者认为从保障炮制饮片一致性和安全性角度出发，炮制选择在规范的GMP车间进行较好。

2.3.2　饮片质量评价

饮片质量评价包含两方面内容：①饮片质量研究的试验资料及文献资料；②建立饮片标准。《申报资料(征求意见稿)》中指出，由收集药材(15批以上)炮制而得的饮片应“采取措施控制其质量波动”。这句话可理解为3种意思：①通过“控制炮制过程”进行控制“饮片的质量波动”，②通过“筛选药材”控制“饮片的质量波动”，③通过“混批”实现“饮片质量波动控制”。由于原文阐述不清晰和开发者理解不同，研究过程中存在较大的意见分歧。

实际市场上的药材和饮片的质量差异较大，经常出现收集到15批药材虽然符合国家标准，检验合格，但品质差距大，含量测定时其指标成分含量出现离散数据(超过3倍RSD或在均值的70%～130%以外)现象。药材收集时希望具有广泛的代表性，而饮片又要求“控制质量波动”，这二者相互矛盾。控制饮片质量波动的要求在制剂生产时更为合理。

对于《申报资料(征求意见稿)》“7.3饮片标准”提到“饮片标准质控水平较低，应研究完善饮片标准”，笔者认为这可能是对以2015年版《中国药典》为代表的国家标准体系的误解。很多饮片不是质量控制水平低，而是技术难度大。例如淀粉含量较高的一类饮片，如芡实、山药、茯苓、莲子(不含芯)等，难以找到合适的质控成分。国家药典委员会基本上囊括了中药研究水平最高的群体，如果他们都无法提出有效的解决方法，寄希望于经典名方开发来解决这一问题是不现实的，建议有关方面删除相关表述。

2.4.1　物质基准制备方法确定

经典名方制备方法应该重点关注是否加盖、煎煮次数、煎煮时间、加水量、汤剂体积等对质量具有较大影响的参数。煎煮用具一般认为对质量影响较小，古籍原文一般记载相对比较粗泛，同样是煎药用的陶瓷锅，厚薄程度、大小尺寸等很少记载。古籍对煎煮程度记载也不明确，有的处方仅明确煎煮的加水量，未明确煎几分或者煎至多少等煎煮程度；古代煎药有加盖的也有不加盖；煎煮次数而言，张仲景的方剂煎煮多为一煎，煎煮效率不如现代临床两煎高。以上诸多疑问给基准物质研制带来了很大困扰，不同研究者可能会采用不同来源药材，不同容器、热源或煎煮工艺，必然将导致最后开发的质量不一致。

物质基准的煎煮工艺考察不宜过细，比如煎煮容器的材质(陶瓷、不锈钢、玻璃器皿等)，热源的种类(柴火、炭火、煤气等)以及煎煮用水的种类(饮用水、纯净水、井水等)。研究这些问题有吹毛求疵之嫌。实际对物质基准研究而言，没有太大的学术和应用价值。物质基准代表了中医临床用药的一般状态。由于中药饮片性质差异较大，加之中医临床煎煮一直缺乏规范性，因而只需要建立一个稳定的、具有代表性的合理工艺，就能够满足物质基准制备的需求。

针对《申报资料(征求意见稿)》“8.2.2煎煮”中要求提供煎煮容器的厚薄，笔者以为并没有实际意义。当前所使用的容器均为工业制品，同一类型的容器其厚薄基本一致，且厚薄并不会对煎煮过程造成本质影响。过分追求细枝末节，并不利于经典名方开发，建议删除此项内容。研究经典名方应该抓住主要问题、主要矛盾，过于纠结细节并非科学的态度。

煎煮方法、工艺参数在考证古籍记载的基础上，建议参照《医疗机构中药煎药室管理规范》和《中药饮片标准汤剂》^[22]有关参数进行细节优化。确定煎煮所用的容器，加热设备及条件；浸泡次数、煎煮次数、加水量、煎煮时间、是否加盖、是否有先煎、后下或包煎等特殊煎煮要求；煎煮过程涉及火力或火候的控制、加热至沸腾的时间需要细化考察；煎煮液得量、相对密度和pH等变化信息；煎煮液过滤的条件(滤材材质、孔径、压力、温度等)；浓缩的温度、时间、设备(包括关键工艺参数等)，浓缩前后药液(中间体)的体积、相对密度；制成干燥品所用的干燥方法、温度、时间、干燥设备，说明稳定性的干膏粉得量、水分等上下限^[23]。此处关于“稳定性”的规定，部分研究者对其考察内涵可能存疑，笔者理解“物质基准”不是药用物质，也不同于对照品，而是一种“方法”和“参照”，建议重点关注存储条件和存储时间的考察，不做加速稳定性和长期稳定性研究。

2.4.2　物质基准质量标准的研究

质量标准研究和制定是经典名方物质基准研制的核心和关键。发布的《申报资料(征求意见稿)》针对其文献和试验研究进行了较为详细的规定。前者主要通过查找文献了解物质基准可能的化学成分及关键质量属性，为试验研究提供基础；后者则涵盖三部分研究内容，即质量相关性研究、分析方法研究、质量分析。

《申报资料(征求意见稿)》对物质基准的研究内容要求非常详尽，对经典名方开发具有推动和指导意义。然而，通过一段时间的实际研究，笔者对其中部分内容存在一定疑议。例如“物质基准分析方法研究”提供的表5检测项目下，将“外源性污染物检查”作为检测项目。物质基准严格意义上并不供药用，不需批量生产，并不做长期保存，涉及外源性污染几率小，要求将其作为指标不具实际意义。另外，物质基准“对应实物的质量分析”中要求提供“同批次饮片制备的多批次对应实物”，如果在工艺研究中进行了工艺稳定性考察，在物质基准研究时提供同批次饮片制备的多次对应实物没有实际意义。

此外，《申报资料(征求意见稿)》指出对于“物质基准”应在系统研究的基础上，建立能较为全面反映对应实物的检测项目，原则上要求含量测定或指纹图谱等项目中体现各药味的信息。笔者经过前期研究发现，建立能较全面反映对应实物的检测项目具有一定难度。建议根据药味的实际情况，选择有针对性的检测方法，达到处方中每一味药都在质量标准中有体现，比如2015年版《中国药典》中无含量测定指标的药味，且在汤剂中找不到合适化学指标的药味，可采用薄层色谱法鉴别项作为定性指标列入物质基准标准，而有含量测定指标，且其指标成分质量分数超过万分之五以上，符合液相色谱法分离要求的，采用含量测定项列入标准。另外，还可采用指纹图谱作为物质基准的定性标准，将定性和定量相结合，形成对应实物的检测项目，达到《申报资料(征求意见稿)》对所有药味的全面质量控制的要求。同时应尽量避免检测重复的质量信息，比如已有定量的指标不需在鉴别项下体现，避免徒增工作量。