原发性痛经(PD)是区分于继发性痛经，生殖器官无明显病变症状的痛经。PD以寒凝血瘀型为主，多发生在月经前和月经期间，具有发病率高、病程长和反复发作等特点，其发病原因和机制尚未阐明，与女性机体内分泌因素、机体钙离子浓度和遗传因素等有关。PD痉挛性等疼痛严重干扰患者正常生活，易造成患者焦虑、抑郁等负面情绪[1]。目前临床上常采用前列腺素合成酶抑制剂类药物治疗[2]，布洛芬缓释胶囊属于此类药物，其见效快、药效持续时间长、疗效好。但其使用会造成肝肾功能损伤、胃肠道反应和皮疹等不良反应，且长期服用会产生耐药性，无法达到满意止痛效果[3]。中医药治疗具有不良反应少，疗效显著等优点。目前有研究表明，中成药联合前列腺素抑制剂治疗PD，安全有效[4]。温经汤处方出自《金匮要略》，是由山萸肉、麦冬、当归等组成，可降低血液黏稠度，治疗月经不调、痛经等[5]。血小板活化因子(PAF)是多功能生物活性的磷脂递质，可活化并聚集血小板，导致血液黏度增高，引发机体血栓[6]。β-内啡肽由阿黑皮素神经元和β-促脂解素分泌的作用于机体生理功能并产生内源性镇痛功效的多肽[7]。本文研究温经汤对寒凝血瘀型PD患者血清PAF以及β-内啡肽影响，旨在探究PD发病机制，为临床治疗提供依据。
1 资料和方法
1.1 一般资料
本研究已获得黑龙江中医药大学附属第二医院伦理委员会批准(批号20160112)和患者及其家属知情同意，选取2016年3月至2017年12月该院收治的120例寒凝血瘀型PD患者为研究对象，按随机数字法被分成对照组和观察组，各60例。对照组已婚23人，未婚29人，离婚8人；平均年龄(30.5±3.7)岁；病程(3.5±0.9)年；月经周期(28.9±2.7)d。观察组已婚25人，未婚28人，离婚7人；平均年龄(30.3±3.8)岁；病程(3.4±1.0)年；月经周期(29.3±2.8)d。研究期间，对照组和观察组均无脱落现象。两组患者年龄、病程、婚姻状况、月经周期等一般资料，差异无统计学意义，具有可比性。
1.2 诊断标准
西医诊断标准根据《妇产科学》[8]的相关诊断标准确定，经期或经行前后小腹疼痛，疼痛程度不一；B超、妇科检查排除盆腔器质性病变。
中医诊断标准根据《中医妇科学》[9]及《中药新药临床研究指导原则》标准纳入，主证为经期或经行前后出现周期规律性小腹疼痛，疼痛拒按，得热痛减；次证为经色暗有瘀块，肢冷畏寒；舌脉为舌黯苔白，脉沉紧，中医辨证属寒凝血瘀型。
1.3 纳入标准
所有患者确诊为寒凝血瘀型原发性痛经；年龄18～40周岁；近1个月内未使用布洛芬缓释胶囊和温经汤；患者对本研究知情同意并签署同意书。
1.4 排除标准
肝、肾等重要器官功能受损严重的患者；并发患有恶性肿瘤患者；对研究药物过敏者；妊娠或哺乳期妇女；不配合者。
1.5 治疗方法
两组患者均给予运动疗法、饮食控制等一般治疗。对照组患者痛经疼痛发作时服用布洛芬缓释胶囊(中美天津史克制药有限公司，国药准字H10900089，0.3 g/粒)，1粒/次，2次/d。观察组患者月经前5 d及经期服温经汤，温经汤组成为山萸肉和麦冬各9 g；当归、川芎、白芍、人参片、桂枝、阿胶、生姜、牡丹皮、甘草片和清半夏各6 g，由本院中药房提供，并经黑龙江中医药大学药学院都晓伟教授鉴定为正品，由本院制剂室代煎。每日1剂，早晚2次服用，疼痛加重时加服布洛芬缓释胶囊，剂量同对照组。两组患者治疗周期均为3个月经周期。
1.6 观察指标
1.6.1 痛经症状积分
治疗前和治疗后采用痛经症状积分[10-11]评估两组患者痛经程度。判定标准，积分0～7分为轻度痛经；积分8～13分为中度痛经；积分>14分为重度痛经。
1.6.2 临床疗效
评判标准采用《中药新药临床研究指导原则》。患者痛经症状积分为治愈，痛经症状完全消失，痛经症状积分为0；显效，痛经症状得到显著改善，痛经症状积分降至治疗前1/2以上，可不服用止痛药；好转，痛经症状有所缓解，且积分降至治疗前1/2～3/4，服用止痛药能正常工作生活；无效，痛经症状基本无改善，痛经症状积分降低幅度<1/4，需定期定量服用止痛药物。
1.6.3 血清PAF和β-内啡肽表达水平
分别于患者治疗前及治疗结束后采集患者空腹肘静脉血约4 mL，采用Allegray 64R Centrifuge型离心机(美国Beckman公司)，以2 500 r·min-1离心15 min，取血清，-50 ℃液氮条件下保存，备用。应用酶联免疫吸附法(ELISA)对血清PAF(南京海克尔生物科技有限公司，批号SBJ-H1758)和β-内啡肽(南京海克尔生物科技有限公司，批号SBJ-H0217)进行检测。
1.6.4 安全性评价
记录治疗期间患者发生的不良反应事件，并分析其与药物间的相关性，对于严重不良反应患者，进行肝、肾功能检测。
1.6.5 复发情况
记录每名患者经期时间，半年后电话随访，记录患者治疗后痛经情况，以痛经症状积分>8分为复发标准。
1.7 统计学分析
数据处理采用SPSS 19.0统计软件，计数资料以例(%)的形式表示，比较采用χ2检验；计量资料以
2 结果
2.1 两组患者痛经症状积分
与本组治疗前比较，两组患者治疗后痛经症状评分均明显降低(P<0.05)；治疗后，观察组患者评分低于对照组(P<0.05)，见表1。
| 组别 | 治疗前 | 治疗后 |
|---|---|---|
| 观察 | 9.28±1.78 | 2.37±0.781，2) |
| 对照 | 9.19±1.69 | 4.78±0.651) |
2.2 两组患者临床疗效比较
治疗结束后，观察组患者总有效率95.00%，对照组患者总有效率83.33%，观察组高于对照组(χ2＝4.227，P<0.05)，见表2。
| 组别 | 治愈/例 | 显效/例 | 好转/例 | 无效/例 | 总有效率/% |
|---|---|---|---|---|---|
| 观察 | 25 | 19 | 13 | 3 | 95.001) |
| 对照 | 13 | 19 | 18 | 10 | 83.33 |
2.3 两组患者血清PAF和β-内啡肽水平比较
与本组治疗前比较，治疗后两组患者血清PAF水平均明显下降，血清β-内啡肽水平明显升高(P<0.05)；治疗后，与对照组比较，观察组患者血清PAF水平明显下降，血清β-内啡肽水平明显升高(P<0.05)，见表3。
| 组别 | 时间 | PAF | β-内啡肽 |
|---|---|---|---|
| 观察 | 治疗前 | 15.67±1.68 | 151.11±13.36 |
| 治疗后 | 10.86±0.951，2) | 197.23±14.181，2) | |
| 对照 | 治疗前 | 15.79±1.48 | 149.88±7.83 |
| 治疗后 | 13.01±1.391) | 167.18±9.811) |
2.4 两组患者安全性评价
研究期间，观察组患者有4例出现恶心、腹泻或头晕症状，对照组患者有2例出现肠胃气胀、轻度消化不良症状，以上不良反应均为轻度，分析为布洛芬缓释胶囊引起，未见温经汤相关不良反应。两组患者均无严重不良反应。
2.5 两组患者复发情况
半年后随访，观察组患者复发3例，复发率为5%；对照组复发18例，复发率为30%。观察组复发率与对照组相比显著降低(χ2＝12.987，P<0.01)。
3 讨论
从中医角度来看，痛经发病部位在冲任、子宫，有寒热虚实之分，以寒凝血瘀最为常见，临床表现为四肢寒冷、面色青白、舌苔发白和经期下腹痉挛性疼痛等，且伴随头痛、腹泻和腰腿痛等并发症[12]。若未及时有效治疗，长期疼痛使患者负面情绪加重，影响生活质量甚至生命安全。目前关于PD治疗，西医常用避孕药、前列腺素合成酶抑制剂等药物止痛，此类方法能迅速起效，止痛效果好，是治疗PD基础方法[13]。布洛芬缓释胶囊是临床常用的前列腺素合成酶抑制剂，可抑制环氧酶而降低前列腺素生成，缓解因前列腺素所致的组织充血、肿胀及周围神经痛等症状。但单用布洛芬治疗疗效不理想，且机体易产生耐药性[14]。中医研究表明，寒凝血瘀痛经是寒邪侵袭人体造成机体经络筋脉收缩而痉挛产生疼痛感，气血运行不通畅，导致壅滞不通，形成“不通则痛”的状态。温经汤方剂中吴茱萸、桂枝可温经散寒，通利血脉；当归、川芎可活血祛瘀，养血调经；牡丹皮也具有活血散瘀功效；阿胶可养血止血，滋阴润燥；白芍味酸苦，可养血敛阴，柔肝止痛；麦冬味甘苦，能养阴清热。人参片、甘草片有益气健脾、阳生阴长和气旺血充的功效；清半夏、生姜能通降胃气，辅助其他药物祛瘀调经；甘草在方剂中起调和作用，为使药。诸药合用，共同发挥养血调肝、温经散寒、活血化瘀和滋阴润燥等功能[15]。
目前临床有大量研究证实温经汤联合布洛芬等止痛药治疗PD疗效显著[4]。本研究结果显示，治疗疗程结束后，两组患者痛经症状评分均显著下降，且观察组患者评分均低于对照组。进一步比较两组治疗临床疗效，观察组患者总有效率明显高于对照组。提示温经汤联合布洛芬能有效缓解患者痛经程度，提高临床治疗有效率。分析认为，布洛芬缓释胶囊通过作用于环氧化酶受体达到抑制酶活性，从而下调前列腺素合成的作用，进而达到止痛抗炎的作用，此外药物缓释结构可持续镇痛，避免多次给药，患者依从性好。温经汤方剂中各组分君臣佐使，共同发挥活血化瘀、暖宫驱寒和养血调经等功效。二者作用机制不同，联合使用能产生协同作用提高疗效，持续产生镇痛功效。路帅[16]研究证实，温经汤联合布洛芬可缓解痛经症状程度，明显提高治疗疗效，与本文结果和前文分析一致。
现代医学研究表明，PD的发病机制与前列腺素，PAF和β-内啡肽等分泌紊乱息息相关。血清PAF不仅具有血小板活化功效，可有效调控血管舒张压、血管通透性和改善血流动力学等[17-18]，而且还是机体炎性因子，可调节花生四烯酸和炎症相关通路的表达，激发体内炎症[6]。马堃等[19]指出，PD患者血清PAF水平异常增高，且水平伴随病情进展而变化。β-内啡肽是机体内源性镇痛的物质，参与调节生殖内分泌系统功能，并在下丘脑-垂体中枢系统调控中发挥积极功效[7]。此外，β-内啡肽与机体免疫功能密切相关。李倩等[17]研究表明β-内啡肽是调节女性生殖系统的神经递质，可直接参与并保持子宫神经系统内分泌环境稳态。当女性体内β-内啡肽浓度减少，机体调控子宫正常功能的能力会相对下降。本文观察组血清PAF水平明显低于对照组，观察组患者β-内啡肽含量与对照组相比显著上调。提示温经汤联合布洛芬缓释胶囊能有效抑制血清PAF释放，增加β-内啡肽表达，缓解患者疼痛程度，改善临床症状，优化患者生活质量。分析认为寒凝血瘀痛经发作时，一方面子宫肌肉活动频率增强，扰乱子宫正常的收缩功能，进而降低子宫血流量导致子宫缺血引发痛经，而β-内啡肽作用于子宫靶器官，其浓度降低，调节子宫程度降低，进一步引发疼痛；另一方面，PAF释放减少，引发血瘀，加重病情。布洛芬可抑制前列腺素合成，修复子宫收缩功能，改善子宫内血流动力学，缓解疼痛，此外布洛芬作为非甾体抗炎药可有效抑制机体炎症因子PAF的分泌。研究表明，布洛芬中枢镇痛机制与β-内啡肽水平上调有关。而在对照组基础上联用温经汤，可温经散寒、活血化瘀和滋阴润燥[20]。方剂中吴茱萸具有抗炎镇痛、拮抗血小板团聚和保护心血管等作用[21]；桂枝具有抗炎、镇痛、调节内分泌、提高免疫力等作用[22]；当归、川芎和牡丹皮具有改善血液循环抗凝血并能抑制血小板聚集[23]；阿胶和白芍除了提高机体补血功能，还可增强机体免疫功能[24-25]。方剂中各组分君臣佐使共同发挥拮抗血小板团聚和抗炎作用，进而下调PAF水平，缓解患者痛经症状；温经汤能有效提升机体免疫功能，上调β-内啡肽浓度。
综上所述，温经汤治疗寒凝血瘀型原发性痛经能有效降低痛经症状积分，改善临床症状，降低血清PAF水平和上调β-内啡肽浓度，减少复发率，改善患者生活质量，值得推广。
