高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)和高血压均是脑卒中的重要危险因素，受人群遗传特征及膳食等因素的影响，我国高达75%的高血压病患者伴有Hcy升高，将血Hcy≥10 μmol·L-1定义为H型高血压[1]。在我国脑卒中是高血压人群最主要的心脑血管事件，且可能存在血压增高之外的导致脑卒中的危险因素，研究证实Hcy水平与心脑血管事件风险呈连续、线性正相关，无明显阈值，H型高血压是我国脑卒中高发病率的重要原因，其有效地控制对于心脑血管事件的预防具有重要临床意义[2]。近年来我国人群高血压的患病率仍呈升高趋势，但高血压患者知晓率、治疗率和控制率总体仍处于较低的水平，临床防治任务非常艰巨[3]。
根据症状，现代中医学者将H型高血压归为眩晕、头痛等病证范畴，多为本虚标实、虚实夹杂之证，病位以肝、肾为主，病理变化为肝、肾阴阳气血失调，导致风、火、痰、瘀，肝阳上亢和或肝肾阴虚是主要病理机制[4]。笔者认为H型高血压以肝肾阴虚于下为本，阴虚易致阳亢，肝为刚脏，肾阴虚于下，水不涵木，引动肝阳亢于上，阳亢化风，过极化火，风火相煽，上扰清空，变生诸证，因此治疗的关键在滋肝肾之阴，潜上亢之肝阳，平内动之肝风。王强等[5]学者对480例H型高血压证型的调查显示肝火亢盛、阴虚阳亢等为其主要证型，Hcy水平也以阴虚阳亢型、肝火亢盛型更高。六味地黄丸是《小儿药证直诀》所载经典验方，是滋补肝肾之阴的代表方，用于高血压除了能降低血压外，还可逆转血糖、血脂、胰岛素抵抗及雌激素降低等危险因素，并能保护患者的靶器官[6]。丹栀逍遥散出自明代《内科摘要》，具有疏肝、平肝之功，用于肝郁脾虚、化火生热之病机，邢月朋教授以此方治疗早期高血压取得了较好效果[7]。既往有研究表明六味地黄丸[8]和丹栀逍遥散[9]也可降低Hcy水平。本研究观察了六味地黄丸合丹栀逍遥散加减治疗H型高血压阴虚阳亢证的疗效及对血管内皮功能和炎症因子的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组150例患者均来自2017年2月至2018年10月安徽医科大学第一附属医院心血管科门诊和住院部。依据随机按数字表法分为对照组与观察组各75例，对照组男性44例，女性31例；年龄41～75岁，平均(56.45±9.87)岁；病程6个月～16年，平均(7.41±1.15)年；有吸烟史20例，饮酒史29例；合并糖尿病18例，血脂代谢异常24例；血压水平分级为1级19例，2级33例，3级15例，单纯收缩期高血压8例；危险分层有低危27例，中危32例，高危-很高危16例；试验期间，脱落、失访4例，违背方案剔除3例，最终完成68例。观察组男性42例，女性33例；年龄44～73岁，平均(58.09±8.73)岁；病程1～14年，平均(7.75±1.26)年；有吸烟史18例，饮酒史26例；合并糖尿病20例，血脂代谢异常25例；血压水平分级为1级20例，2级32例，3级14例，单纯收缩期高血压9例；危险分层有低危25例，中危33例，高危-很高危17例；试验期间，脱落、失访3例，违背方案剔除2例，最终完成70例。两组患者性别、年龄、病史、病程、合并疾病、血压水平分级、危险分层等基线资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审查批准(批号2016LYZYKY01014)。
1.2 诊断标准
①H型高血压诊断标准，参照《H型高血压诊断与治疗专家共识》[1]制定。不同日3次测量血压收缩压(SBP)≥140 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)和(或)舒张压(DBP)≥90 mmHg，且Hcy≥10 μmol·L-1。②阴虚阳亢证诊断标准，参照《中药新药临床研究指导原则》制定。主证见眩晕，头痛，腰酸膝软，五心烦热。次证见心悸，失眠，烦躁易怒，耳鸣，健忘，口干，口苦。舌脉见舌红，少苔，脉弦细而数。主证3项＋次证3项，结合舌脉均可确诊。
1.3 纳入标准
①符合H型高血压的诊断标准；②高血压分级为1，2，3级者或单纯收缩期高血压；③危险分层为低危、中危、高危-很高危者；④符合阴虚阳亢证辨证标准；⑤年龄40～75岁，男女不限；⑥患者同意配合治疗，并取得签署的知情同意书。
1.4 排除标准
①各种继发性高血压患者；②高血压危象者；③妊娠期或哺乳期妇女；④正在参加其他临床试验的患者；⑤合并其他系统急、慢性疾病，需要紧急治疗者；⑥严重过敏体质，对本研究已知药物过敏者；⑦肿瘤、精神病、认知功能障碍患者；⑧同期采用其他中医药措施，影响疗效判断者。
1.5 治疗方法
对照组生活方式干预[1]，戒烟、戒酒，低盐、低脂饮食，控制体质量、增加运动、减轻精神压力，多食用富含叶酸的食物包括肝、绿叶蔬菜、豆类、柑橘类水果、谷类等。药物治疗口服马来酸依那普利叶酸片(天津天士力制药股份有限公司，国药准字H20080059，每片含马来酸依那普利10 mg，含叶酸0.8 mg)，1片/次，1次/d，血压还不能控制者加服硝苯地平缓释片(青岛黄海制药有限责任公司，国药准字H10910052)，20～30 mg/次，2次/d。观察组西医治疗措施同对照组，并内服六味地黄丸合丹栀逍遥散加减，药物组成有熟地黄30 g，山茱萸10 g，牡丹皮10 g，山药10 g，茯苓10 g，泽泻10 g，栀子12 g，北柴胡10 g，白芍15 g，当归10 g，甘草片5 g，丹参15 g，天麻10 g，决明子10 g。随证加减，眩晕者加钩藤15 g；头痛者加川芎10 g，珍珠母30 g(先煎)；烦躁易怒、口干、口苦者加夏枯草15 g，龙胆草5 g；腰酸膝软者加桑寄生30 g，杜仲10 g；耳鸣、健忘、五心烦热者加玄参、麦冬、地骨皮各15 g。1剂/d，饮片由医院中药房提供，常规水煎煮2次，混合药液至250 mL，分早晚2次温服。两组疗程均为连续治疗12周。
1.6 观察指标
1.6.1 主要疗效指标
①血压监测，包括偶测血压和动态血压水平。偶测血压，由患者在家中/门诊/社区每日进行测量；检测条件为安静休息至少10 min，坐位上臂血压，上臂应置于心脏水平。并将血压水平记录于日志卡(含血压、药物服用情况)。计算血压达标情况，SBP<140 mmHg，DBP<90 mmHg视为达标[3]。24 h动态血压(德国Rudolf Riester公司，采用ri-cardio型血压仪)进行监测；治疗前后各测量1次，记录24 h收缩压标准差(24 hSSD)，24 h舒张压标准差(24 hDSD)，24 h平均收缩压(24 hSBP)，24 h平均舒张压(24 hDBP)。②Hcy水平，清晨空腹抽取肘静脉血2 mL,采用循环酶血Hcy水平测定，试剂盒(深圳奥萨医药有限公司，批号201802102)。成人空腹血浆Hcy正常水平为5～15 μmol·L-1；于治疗前后各比较1次。
1.6.2 次要疗效指标
①踝臂指数(ABI)，以动脉硬化自动检测仪(欧姆龙健康医疗BP-203RPE II)检测，ABI＝下肢收缩压/上肢收缩压，取其较低的ABI进行比较；治疗前后各比较1次。②阴虚阳亢证评分，症状分级与评分标准参照《中药新药临床研究指导原则》制定。无，无症状；轻，偶有症状但不明显，不影响日常工作生活；中，症状较为常见，轻度影响日常工作生活；重，症状严重，频繁出现，且影响工作及生活，根据以上标准主证按0，2，4，6分记；次证按0，1，2，3分记，治疗前后各评价1次。
1.6.3 机制探索
①检测血清各项指标，于治疗前后清晨空腹抽取肘静脉血4 mL，采用酶联免疫吸附测定法，检查瘦素、白细胞介素-6(IL-6)，IL-10，高敏C反应蛋白(hsCRP)的指标，试剂盒(上海江莱生物科技有限公司，批号分别为20180719，180A023，1710C018，201712036)。②血管内皮功能，即肱动脉血流介导血管舒张功能(FMD)，采用彩色多普勒超声诊断系统进行检测，FMD＝(D1-D0)/D0×100%。D1为心室舒张末期肱动脉内径，D0静息时肱动脉舒张末期内径。FMD越大，表明血管内皮功能越好[10]。于治疗前后各评价1次。
1.7 数据统计分析
数据采用SPSS 22.0统计分析软件，计量资料以
2 结果
2.1 两组患者治疗前后偶测血压水平比较
与治疗前相比较，治疗后两组患者偶测血压SBP，DBP水平均较治疗前下降(P<0.01)；治疗后观察组患者SBP和DBP水平均较对照组降低，比较差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。
| 组别 | 例数 | 时间 | SBP | DBP |
|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 68 | 治疗前 | 164.61±9.27 | 104.73±8.48 |
| 治疗后 | 144.53±8.651) | 93.39±6.491) | ||
| 观察组 | 70 | 治疗前 | 165.14±9.41 | 105.19±8.35 |
| 治疗后 | 136.83±8.011，2) | 86.41±6.131，2) |
2.2 两组患者治疗前后动态血压监测情况比较
与治疗前相比较，治疗后两组患者24 hSBP，24 hDBP，24 hSSD和24 hDSD均较治疗前下降(P<0.01)；治疗后观察组患者24 hSBP，24 hDBP，24 hSSD和24 hDSD均低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。
| 组别 | 例数 | 时间 | 24 hSSD | 24 hDSD | 24 hSBP | 24 hDBP |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照 | 68 | 治疗前 | 16.51±3.13 | 10.73±1.85 | 163.65±10.26 | 103.28±7.97 |
| 治疗后 | 13.02±2.841) | 9.24±1.671) | 142.81±8.791) | 92.81±5.371) | ||
| 观察 | 70 | 治疗前 | 16.46±3.26 | 10.68±1.89 | 164.01±10.41 | 103.71±8.05 |
| 治疗后 | 10.55±2.691，2) | 8.01±1.531，2) | 135.85±7.291，2) | 86.15±5.221，2) |
2.3 两组患者偶测血压达标情况比较
治疗期间观察组偶测血压达标率为81.19%，高于对照组的66.98%，组间比较差异有统计学意义(χ2＝29.81，P<0.01)，见表3。
| 组别 | 例数 | 偶测血压/次 | 达标/次 | 偶测血压达标率/% |
|---|---|---|---|---|
| 对照 | 68 | 5 624 | 3 767 | 66.98 |
| 观察 | 70 | 5 709 | 4 635 | 81.191) |
2.4 两组患者治疗前后ABI，阴虚阳亢证评分，FMD水平变化情况比较
与治疗前相比较，治疗后两组患者ABI和FMD均较治疗前升高，阴虚阳亢证评分下降(P<0.01)；治疗后观察组患者ABI和FMD均高于对照组(P<0.01)，阴虚阳亢证评分低于对照组(P<0.01)，见表4。
| 组别 | 例数 | 时间 | ABI | 阴虚阳亢证/分 | FMD/% |
|---|---|---|---|---|---|
| 对照 | 68 | 治疗前 | 0.97±0.07 | 17.95±2.27 | 6.15±0.86 |
| 治疗后 | 1.05±0.081) | 8.54±1.751) | 7.58±1.151) | ||
| 观察 | 70 | 治疗前 | 0.96±0.06 | 18.25±2.51 | 6.11±0.92 |
| 治疗后 | 1.16±0.101，2) | 5.05±1.141，2) | 8.95±1.261，2) |
2.5 两组患者治疗前后Hcy，瘦素，IL-6，IL-10和hs-CRP水平变化情况比较
与治疗前相比较，治疗后两组患者Hcy，瘦素，IL-6，hs-CRP水平均较治疗前明显下降，IL-10水平较治疗前显著升高，比较差异有统计学意义(P<0.01)；治疗后观察组患者Hcy，瘦素，IL-6，hs-CRP水平均低于对照组(P<0.01)，IL-10水平高于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.01)，见表5。
| 组别 | 例数 | 时间 | Hcy/μmol·L-1 | 瘦素/μg·L-1 | IL-6/μg·L-1 | IL-10/μg·L-1 | hs-CRP/mg·L-1 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照 | 68 | 治疗前 | 23.57±3.76 | 14.16±2.15 | 35.85±4.26 | 15.58±1.52 | 14.18±1.22 |
| 治疗后 | 12.93±2.481) | 9.92±1.441) | 26.18±3.451) | 20.72±2.871) | 10.72±1.141) | ||
| 观察 | 70 | 治疗前 | 23.71±3.81 | 14.57±2.37 | 36.31±4.52 | 16.12±1.64 | 14.07±1.25 |
| 治疗后 | 9.84±1.721，2) | 8.02±1.351，2) | 20.65±2.861，2) | 25.85±3.121，2) | 8.35±1.091，2) |
3 讨论
血压水平与心血管风险呈连续、独立、直接的正相关关系，脑卒中仍是目前我国高血压人群最主要的并发症[3]；Hcy具有细胞毒性，能损害内皮细胞、产生氧化应激反应、改变脂质代谢及促进血栓形成，是心脑血管病事件的独立危险因素，我国超过3/4的高血压患者伴有Hcy升高，Hcy≥10 μmol·L-1显著增加脑卒中风险，与高血压协同作用增加脑卒中风险[1，11]，我国H型高血压具有广泛性的特点，必须针对高Hcy和血压水平共同干预，从而预防脑卒中是我国治疗高血压的重要目标[1]。高血压水平还是冠心病、心力衰竭、左心室肥厚、心房颤动等心脑血事件主要风险因素[3]，Hcy可致内皮细胞损伤、促进动脉管壁重构、促进心脏重构、促进动脉粥样硬化(AS)，与多种心血管疾病的发生发展密切相关[12]，积极控制血压和Hcy对于其他不良心血管事件预防具有重要的临床意义。现代医学在降压治疗的基础上联合补充叶酸，每日0.8 mg的叶酸补充有预防脑卒中的有效性及安全性，但长期的使用时间、剂量仍需要进一步的证据支持[1]。
单纯的西药治疗H型高血压可以降低脑卒中发生率，但不能完全解决患者临床症状，并且我国高血压患者血压临床达标率仍然不理想，中医药是我国治疗H型高血压重要措施，在调节机体代谢紊乱状态、靶器官保护等方面优势突出[13]。中医认为禀赋不足以及精微物质缺乏是H型高血压形成的基础，脏腑功能失调，出现痰浊、血瘀、风、火等病理产物，为本虚标之证实[14]。王杰等[15]对H型高血压中医证素的聚类研究显示，证候要素主要有阴虚、阳亢、阳虚、火、痰、血瘀、气虚；病位证候要素有肝、心、脾、肾，病性证候要素组合有阴虚、阳亢，病位要素组合有肝、肾。研究显示中药具有多靶点、多途径、多环节的特点，单药中药、中药复方等具有协同降压、降Hcy的作用，也可改善患者症状，还能保护重要靶器官[4，13-14]。
六味地黄丸合丹栀逍遥散加减中熟地黄补血滋阴、益精填髓，山茱萸补益肝肾、涩精敛汗，山药补脾养胃、生津益肺、补肾涩精，牡丹皮清热凉血、活血散瘀，栀子泻火除烦，北柴胡疏肝解郁、升发阳气，白芍养血柔肝、平抑肝阳，当归养血、活血，茯苓健脾化湿浊，泽泻利水渗湿、化浊降脂，丹参活血祛瘀、通经止痛、清心除烦，天麻息风止痉、平抑肝阳、祛风通络，决明子清肝经之热、润肠通便，甘草片调和诸药。全方本标兼顾，共奏滋阴补肾，疏肝解郁，平肝潜阳，化瘀降浊之功。
除血压水平外，血压变异性(BPV)也是影响高血压患者心血管疾病发生重要因子[1]。本组资料显示，治疗后观察组患者SBP，DBP，24 hSBP，24 hDBP，24 hSSD和24 hDSD均低于对照组，观察组偶测血压达标率为81.19%，高于对照组的66.98%，阴虚阳亢证评分低于对照组，Hcy水平下降并低于对照组，提示了六味地黄丸合丹栀逍遥散加减能降低H型高血压患者血压和Hcy水平、减轻BPV，改善临床症状，提高血压达标率。
H型高血压患者内皮屏障功能受损，血管内皮细胞功能和结构异常，动脉顺应性下降，又会进一步导致动脉僵硬度增加、血压升高，增加了心血管疾病的风险，Hcy是高血压患者血管内皮功能和主动脉顺应性受损的一个早期预测因子，FMD为无创检查，可反映动H型高血压患的脉内皮功能状态[10]。ABI是诊断AS的重要指标，是发生心脑血管事件的独立危险预测因素，也是总死亡率和心血管死亡率的强预测因素[16]。本组资料显示，治疗后观察组ABI和FMD均高于对照组，提示了六味地黄丸合丹栀逍遥散加减可改善血管内皮功能，减轻AS程度，从而有利于降低H型高血压患者不良心血管事件的发生。
H型高血压患者的瘦素水平明显升高，可能与Hcy导致的内皮损伤有关，血压水平与瘦素水平呈正相关，瘦素是评价H型高血压严重程度的指标[17]。Hcy对血管内皮细胞产生损伤的同时还会刺激免疫系统，使炎症因子分泌失衡，促炎因子如IL-6，hs-CRP表达增加，抗炎症因子IL-10水平降低，除了促进AS形成、使斑块不稳定外，还可增加BPV，与并Hcy协同作用，加剧了血压的波动[18-19]。本组资料显示治疗后观察组瘦素，IL-6，hs-CRP水平均低于对照组，IL-10水平高于对照组，提示了六味地黄丸合丹栀逍遥散加减可调节炎症因子的表达，起到更好地控制血压水平的作用。
综上，在降压和补充叶酸治疗的基础上，六味地黄丸合丹栀逍遥散加减治疗H型高血压阴虚阳亢证患者，能更好控制血压和Hcy水平，减轻BPV，提高血压达标率，改善临床症状，改善血管内皮功能，并能调节炎症因子。
