中华中医药学会期刊集群

综述

基于脑-肠-微生物轴探讨针刺治疗阿尔茨海默病作用机制的研究概述

闫隆，

石江伟，

李虹，

张军风，

于涛

中医杂志

第64卷, 第2期

pp.202-207

纸质出版 2023-01-17

DOI：10.13288/j.11-2166/r.2023.02.017

224400

阿尔茨海默病（AD）是严重的神经退行性疾病之一。近年来研究发现，脑-肠-微生物轴（BGMA）与神经退行性病变的病理生理相关，而针刺可显著改善AD患者的认知行为和日常生活能力。对近年有关BGMA相关研究及针刺治疗AD机制进行综述，发现针刺能够通过调控肠道微生物群、迷走神经、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）及神经-免疫过程影响BGMA系统中的信息交流，从而治疗AD。因此，针刺调节BGMA可以在未来成为预防和治疗AD的潜在手段。

阿尔茨海默病针刺脑-肠-微生物轴下丘脑-垂体-肾上腺轴

随着世界范围内人口老龄化的进展，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）已经成为目前社会及家庭负担最重的疾病之一^［1］。AD作为一种神经退行性病变，可能的病理特征是细胞外淀粉样蛋白β（Aβ）斑块和高磷酸化的微管相关蛋白（tau）组成的神经元纤维缠结以及中枢系统的神经炎症^［2］，主要临床表现为认知行为功能和生活能力下降，但其根本病理机制目前并没有公认的观点。AD的影响因素包括但不限于年龄、遗传、头颅损伤、感染、环境（如重金属及其他污染等）、心理疾患等^［3］。脑-肠-微生物轴（brain-gut-microbiome-axis，BGMA）是目前治疗AD的重点研究方向之一，也是未来具有潜力的治疗靶点^［4］。BGMA是一种具有双向作用的脑肠交流系统，一方面确保胃肠道处于动态稳态，另一方面也参与调节行为和大脑过程^［5］，BGMA信息传递模式见图1。现阶段的研究已经证明，BGMA与神经退行性病变的病理生理相关^［6］。

图 1

脑-肠-微生物轴信息传递模式示意图

针刺作为中医学中最具特色的疗法之一，已有研究证实其可以有效改善AD患者的认知行为和日常生活能力^［7-9］，其作用机制可能与有效降低Aβ沉积、改善胆碱能神经传递、刺激与认知相关的大脑区域的激活有关^［10-12］。本文通过综述针刺调节BGMA改善AD的相关研究，总结针刺治疗AD的可能机制，为针刺治疗AD的临床应用提供科学依据。

1　BGMA对AD的影响

1.1　肠道微生物群对AD的影响

肠道微生物群是指在胃肠道中定植的共生微生物群落，由细菌、真菌、古菌、病毒和原生动物组成，与肠道属于共生关系^［13］。有研究表明，AD患者和健康群体的肠道微生物群落有所不同，其多样化明显降低^［14］。肠道微生物群的结构与认知能力的下降有直接关系，可能参与了AD的发展进程^［15］。事实上，肠道菌群产生的代谢物如三甲胺-N-氧化物已经被证明能够增强β酶活性、上调Aβ的分泌，并加剧AD的发展^［16］。已有众多研究表明，肠道微生物群中存在众多与AD相关的微生物（表1），其可通过作用于中枢多种细胞影响中枢神经功能。由此可见，正确地引导肠道微生物群结构的发展对于AD的预防和治疗尤为重要。

肠道微生物群与AD关系的相关研究

研究	微生物	对象	影响
Jeong S 2022^［14］	厚壁菌门、放线菌门	AD患者	与AD评分相关
Ling Z 2020^［15］	普拉梭菌、双歧杆菌	AD患者	与促炎抗炎因子的释放相关
Kim DS 2022^［17］	拟杆菌、乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌	AD大鼠	与Aβ沉积相关
Liu P 2019^［18］	厚壁菌门、变形杆菌	AD患者	影响AD相关评分
Vogt NM 2017^［19］	厚壁菌门、拟杆菌、双歧杆菌	AD患者	与Aβ沉积、磷酸化tua水平相关

展开更多

注：AD，阿尔茨海默病；Aβ，淀粉样蛋白β；tau，微管相关蛋白。

1.2　迷走神经对BGMA的调节

肠神经系统由迷走神经支配与高级中枢相连，迷走神经已被证实是大脑和肠道微生物之间双向传导的信息中介^［20］，可以调控机体的抗炎反射及肠胃相关的分泌和蠕动^［21］。研究发现，摄入乳酸杆菌菌株能够调控前额叶皮层、杏仁核和海马中γ-氨基丁酸（GABA）mRNA的表达，而迷走神经切除术后的小鼠并未见到如上的神经化学和行为学效应^［22］，这一现象证实了迷走神经传入纤维和传出纤维可能是肠道微生物群和大脑之间的主要信息通路。此外，迷走神经还可直接感知来自肠道的微生物信号（如乳酸杆菌、短链脂肪酸等）并向上游中枢传输信号^［23］。因此，迷走神经对AD和肠道微生物群的关系可起到调控作用。

1.3　下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）对BGMA的影响

HPA轴是心理应激反应的生理基础，能够整体调控机体对于压力的反应^［24］。研究发现，压力和糖皮质激素能够引起AD患者海马和前额叶皮质中淀粉样蛋白前体肽的错误处理，导致β类淀粉蛋白的产生^［25］，HPA轴功能障碍与认知功能障碍具有直接的相关性^［26］。肠道微生物群也能够作用于HPA轴令其产生功能障碍，比如乳酸杆菌和双歧杆菌相关益生菌能够恢复因压力产生的HPA轴功能障碍，改善学习、认知、精神障碍^［27］。而肠道微生物所释放的某些细胞因子，如脂多糖和肽聚糖，更是HPA轴的有效激动剂^［28-29］。

1.4　BGMA对神经-免疫的影响

肠道相关淋巴组织占总免疫系统70%以上^［30］，在免疫系统的发育和激活方面起到重要作用。T细胞、B细胞、巨噬细胞广泛分布于肠道，肠道微生物群可以影响这些免疫细胞的发育并做出相关反应，调控肠道中促炎因子的释放^［31］。在整个肠道的免疫系统中，肽聚糖和脂多糖、革兰阴性菌等分子模式都是肠道和大脑之间免疫信息传递的重要因素。肠道环境中的Toll样受体和肽聚糖能够作为微生物免疫应答的感受器^［32］，通过局部免疫的激活借助各种途径诱导全身各类器官的免疫反应，其中也包括大脑组织^［33］。短链脂肪酸作为细菌膳食纤维发酵的代谢产物，在AD发展过程中能够影响小胶质细胞与BGMA的相互作用，已被证实能够通过调节小胶质细胞的表型来促进Aβ沉积^［34］。以上研究表明，在AD发生的病理过程中，肠道微生物可能是引发神经炎症反应的根源。

2　针刺通过调节BGMA治疗AD

2.1　针刺调节肠道微生物改善认知功能障碍

电针已被证明可以通过增加肠道微生物群的多样性并恢复群落结构，从而降低肠上皮细胞的凋亡和肠道通透性^［35］。Wang等^［36］研究发现，电针能够减少主观性认知下降患者志贺菌和埃希菌含量、改善患者认知功能障碍，并据此提出双歧杆菌含量与临床认知评分呈正相关的结论。有研究通过针刺“百会”“合谷”“肺俞”“脾俞”“肾俞”“足三里”和“三阴交”对APP/PS1小鼠进行了4周的干预，经16SrDNA测序发现，小鼠在接受针刺后拟杆菌和厚壁菌计数改变，其认知功能也得到改善^［37］，提示针刺可能通过改变小鼠肠道微生物群的组成和结构而对AD产生治疗作用。另有研究利用Morris水迷宫和16SrDNA测序发现，电针能够调整SAMP8小鼠肠道微生物中拟杆菌和梭菌的比例，进一步抑制海马体和血清中白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等促炎因子的表达，从而改善SAMP8小鼠的认知功能^［38-39］。上述结果均表明，针刺具有调节肠道微生物群来改善认知功能障碍的作用。因此，针刺通过调节肠道微生物群介导改善AD有望成为治疗AD的潜在靶点之一。

2.2　针刺调节迷走神经从而调节胃肠道反应

针刺作为一种神经调控手段，已被证明能够调节迷走神经活动^［40］。有研究显示，肠道缺血模型大鼠在接受电针治疗后，多巴胺水平显著提高，肠道组织内丙二醛含量和骨髓过氧化物酶水平下降，同时胃肠道的通透性降低，而腹部迷走神经切断术后的大鼠模型则并没有观察到这一改变^［41］。与洛哌丁胺抑制迷走神经活性相比，电针能够通过对迷走神经的调控增强正常大鼠与Lop诱导便秘大鼠的胃肠道运动以改善便秘^［42］。因此电针可通过调节迷走神经调控胃肠道反应。值得一提的是，通过激活胆碱能抗炎途径，电针可调控迷走神经介导的JAK2/STAT3信号通路来抑制肠道炎症^［43］。总之，在BGMA的信息传递过程中，针刺可能能够通过刺激迷走神经降低肠道通透性来保护肠道上皮组织，同时能够通过迷走神经介导的抗炎机制调节肠道通透性和肠道功能障碍。

2.3　针刺通过HPA轴影响BGMA

针刺已被证明能够有效治疗抑郁症、焦虑症在内的多种心理疾病，这一现象与针刺抑制HPA轴激活密不可分^［44-45］。有研究^［46］指出，慢性复杂应激条件下大鼠出现HPA轴及胃肠道功能障碍，而电针足三里可通过上调中枢系统的神经肽Y（NPY）和GABA表达来抑制HPA轴活性并改善胃肠道反应。在一项针刺干预肠易激综合征的研究^［47］中，通过电针干预肠易激综合征模型大鼠“天枢”“足三里”“三阴交”“太冲”穴，发现大鼠下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）和促肾上腺皮质激素释放因子受体1（CRF-R1）的表达显著下调，缓解了大鼠焦虑情绪并修复肠黏膜，这一结果体现了针刺通过HPA轴以干预BGMA功能障碍的双重调节效应。

2.4　针刺调节神经-免疫过程治疗AD

研究发现，针刺能够改善轻度认知功能障碍患者血流动力学反应，促进大脑的血流速度和血液循环、改善脑灌注^［48］，同时能够改善神经元结构^［49］和突触可塑性^［50］，并缓解蛋白质异常聚集^［51］。针刺也能够调节局部巨噬细胞的平衡产生抗炎作用，抑制促炎因子的表达^［52］。此外，针刺亦可改善AD状态下大脑星形胶质细胞的超微病理变化^［53］，并良性调节星形胶质细胞的有关通路^［54］。在AD的发展过程中，电针除抑制神经胶质细胞活化外，还能调控小胶质细胞从M1型向M2型极化，上调抗炎因子^［55］，下调核苷酸寡聚化结构域（NOD）样受体蛋白3（NLRP3）、胱天蛋白酶1、IL-1β在海马中的表达^［56］。除了电针，传统针刺手法干预AD模型小鼠的研究中同样观察到针刺后学习记忆能力的改善^［57］。因此，针刺可通过调节中枢神经-免疫过程从而治疗AD，包括调节相关神经元可塑性、逆转神经元退变^［58］，同时调控中枢免疫细胞平衡、抑制JAK激酶2（JAK2）、信号传导及转录激活蛋白3（STAT3）等炎性通路，减少炎症因子释放^［59］，从而缓解中枢系统炎性反应，最终达到治疗AD的目的。

3　AD针刺治疗所面临的挑战

AD属于中医学“痴呆”范畴，而针刺治疗痴呆历史悠久，其疗效得到了一定的临床验证，但上述研究对于针刺穴位的选择缺乏一致性。作为影响针刺效应的关键因素，穴位选择的标准化及其相应的基础研究也是后期研究的重点方向，针刺的手法及针刺的方式（如传统针刺、温针灸、耳针、电针等）也应当针对BGMA的效应模式进行标准化研究。BGMA体系理论的日渐成熟，使得其成为治疗AD的潜在靶点。目前研究也表明通过针刺调节BGMA以治疗AD具有巨大潜力，但现阶段的研究仍然存在很多问题需要解决。如BGMA系统内的信息传递机制尚未有明确的证据，其与AD之间的相关性依旧需要循证医学的证据，这是目前所面临的重大难关。作为BGMA的重要组成部分，肠道微生物群与大脑之间存在双向调控作用，但是其中对于能够影响BGMA信息传递的具体生物标记物目前没有明确的证据。针刺作为BGMA的有效调控手段，其如何调节肠道菌群组成和功能以达到改善AD症状的目的，同样是未来研究的主要方向。此外，针刺对自主神经、HPA轴及机体神经-免疫的调节作用，是否是针刺可调控BGMA的重要上游或下游机制。因此，未来针刺治疗AD的发展方向可能需要依据其与BGMA的关系制定一套完整的针刺治疗体系，并开展相应多中心大样本研究，进一步为针刺对BGMA在神经-免疫调节、内分泌、微生物群落等方面的影响提供循证医学证据。

目前，BGMA对于AD影响的研究意义愈发深远，拓展了寻找治疗AD潜在靶点的视野，对于防治AD具有重要意义。本研究结果显示，针刺能够对肠道微生物群、迷走神经、HPA轴及神经-免疫产生影响，以调节BGMA系统中的信息交流。因此，未来通过对针刺调节BGMA的研究，或许能够推动AD在治疗领域新靶点的诞生，这对于AD而言是机遇，更是未来研究所面临的挑战。

参考文献

SCHELTENS P， DE STROOPER B， KIVIPELTO M， et al.

Alzheimer's disease

［J］. Lancet， 2021，397（10284）：1577-1590.

基于脑-肠-微生物轴探讨针刺治疗阿尔茨海默病作用机制的研究概述

1 BGMA对AD的影响

1.1 肠道微生物群对AD的影响

1.2 迷走神经对BGMA的调节

1.3 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）对BGMA的影响

1.4 BGMA对神经-免疫的影响

2 针刺通过调节BGMA治疗AD

2.1 针刺调节肠道微生物改善认知功能障碍

2.2 针刺调节迷走神经从而调节胃肠道反应

2.3 针刺通过HPA轴影响BGMA

2.4 针刺调节神经-免疫过程治疗AD

3 AD针刺治疗所面临的挑战