广藿香醇(PA)又名百秋李醇，是一种倍半萜类化合物，是唇形科植物广藿香Pogostemon cablin的主要成分，2015年版《中国药典》(一部)规定，PA在广藿香药材中的含量不得低于0.1%，在广藿香油中的含量不得低于26%[1]。早在2012年，张仲敏等[2]从PA的生物来源、应用概况、生物活性、制备与检测、代谢转化等多方面进行概述，近年来，PA的药理作用如抗炎、抗胃溃疡、抗癌、保护肺和脑损伤、抗菌尤其是抗幽门螺杆菌、预防乳腺炎、结肠炎和动脉粥样硬化等日益突出，引起了学者的极大关注，发现其抗胃溃疡、抗癌、保护肺和脑损伤、抗菌、预防乳腺炎、结肠炎和动脉粥样硬化、抗光老化等作用机制都与其抗炎作用有一定的关系，但是作用机制研究不够深入。本文首次对近10年来PA的药理作用进行总结，分析研究的不足和今后研究方向，对开发和利用其药用价值提供指导，为其深入研究及开发利用提供一定的科学依据。
1 广藿香醇的代谢
PA的药代动力学与其生物活性密切相关，其代谢受药物的存在形式、广藿香油中的其他成分的影响，PA的药代动力学行为可为临床用药提供理论参考。
PA的代谢受药物的存在形式的影响，可提高其生物利用度。一般情况下，大鼠口服给予PA生物利用度较低，但是将PA制备成自微乳制剂，与PA相对，达峰时间Tmax无明显差距，都在60 min左右；但其自微乳化制剂的AUC明显高于PA[3]。另外，PA是广藿香油的成分[4]，其代谢受广藿香油中其他成分的影响。张若琪等[5]采用灌胃法给予SD大鼠40 mg·kg-1广藿香油后，大鼠血浆中PA的药动学参数，其中Cmax为(47.39±12.03) μg·L-1，Tmax为(2.66±1.03) h，t1/2为(19.45±3.02) h。进一步的研究发现，单次口服PA后在大鼠体内表现出线性的药代动力学曲线，而且在给药剂量为10，30，100 mg·kg-1，PA的Cmax和AUC0-t均大于相应的广藿香油剂量，其他参数小于广藿香油[6]。此外，还发现，PA在酸性条件下可转化为广藿香烯(β-patchoulene，β-PAE)[7]。
2 广藿香醇的药理作用
2.1 抗炎作用
广藿香长期以来被用于中药治疗炎症性疾病，其主要活性成分PA也具有抗炎作用。LI等[8]研究发现，PA(10～40 mg·kg-1)可显著性的抑制二甲苯致小鼠耳的肿胀和角叉菜胶致大鼠足的肿胀。此外，对于角叉菜胶致大鼠足的肿胀，PA(10～40 mg·kg-1)还可剂量依赖性地降低大鼠后爪肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白细胞介素-1β(IL-1β)，前列腺素E2(PGE2)和一氧化氮(NO)的产生，抑制大鼠后足组织中TNF-α，IL-1β，一氧化氮合酶(iNOS)和环氧合酶-2(COX-2)的表达。可见，PA具有强大的抗炎活性，这可能是通过下调炎症介质的信使核糖核酸(mRNA)表达来介导的。进一步的研究表明，PA在蛋白和mRNA水平上抑制内毒素刺激的小鼠巨噬细胞RAW264.7和TNF-α刺激的人结肠癌细胞HT-29中iNOS和白细胞介素-6(IL-6)的过度表达；PA抑制核转录因子-κB(NF-κB)抑制蛋白(IκB)-α降解和p65核转位，继而抑制NF-κB在脂多糖刺激的RAW264.7和TNF-α刺激的HT-29细胞中的转录活性。此外，PA通过降低细胞外调节蛋白激酶(ERK)1/2的磷酸化来抑制内毒素或TNF-α刺激的ERK1/2的激活。可见，PA在巨噬细胞和大肠癌细胞中具有抗炎活性，其可能与ERK介导的NF-κB活化减少和随后炎症细胞因子的下调有关[9]。
2.2 抗胃溃疡作用
PA抗胃溃疡的作用与其抗氧化和抗炎作用有关。ZHENG等[10]研究发现，口服PA可显著减少乙醇、吲哚美辛和浸水束缚应激所致的溃疡面积。PA预处理可显著提高胃PGE2和非蛋白巯基(NP-SH)水平，上调COX-1和COX-2 mRNA表达，显著增加胃血流量(GBF)和胃黏液产生。此外，PA还调节了IL-6，IL-10和TNF-α的水平，PA还能恢复谷胱甘肽(GSH)，过氧化氢酶(CAT)和丙二醛(MDA)的水平。以上表明，PA抗胃溃疡的作用机制可能与刺激COX介导的PGE2，改善抗氧化和抗炎状态，保存蛋白转运抑制剂(GBF)和NP-SH，以及促进胃黏液的产生等有关。
2.3 保护肺损伤作用
急性肺损伤的发病机制复杂，但其实质是强烈的肺炎性反应，中性粒细胞募集，间质水肿，上皮完整性破坏和肺实质损伤等[11]。脂多糖(LPS)是诱导急性肺损伤(ALI)的主要因素之一刺激肺上皮细胞和巨噬细胞可诱导产生促炎细胞因子，导致肺部炎症和肺组织损伤[12]。PA对LPS诱导的ALI有保护作用，其降低肺湿干重比和支气管肺泡灌洗液中总细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的数量，抑制炎性细胞因子如TNF-α，IL-1β和IL-6的产生，抑制LPS诱导的IκB-α和p65 NF-κB磷酸化[13]。进一步研究发现，PA还可以减轻组织病理损伤和肺水肿，减低支气管肺泡灌洗液(BALF)蛋白质含量，下调肺组织中CAT和MDA的水平，上调肺组织中超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性水平[14]。可见，PA对LPS诱导的ALI的抗炎作用可能是由于其抑制NF-κB信号通路的能力所致，PA对LPS诱导的ALI具有明显的保护作用，其机制可能与PA的抗炎和抗氧化作用有关。
2.4 抗肿瘤作用
PA对多种人类肿瘤细胞具有抗细胞增殖和凋亡的作用，如对人肝癌细胞HepG2，人肺癌细胞A549，人急性淋巴髓单核细胞白血病细胞MV4-11，人皮肤黑色素瘤细胞A375，小鼠乳腺癌细胞4T1，人单核细胞型淋巴瘤细胞THP-1和人正常胚肾293A细胞的增殖均具有抑制作用，半数抑制浓度(IC50)分别为0.26，0.32，0.28，0.09，0.37，0.23，0.24和0.33 mmol·L-1，呈剂量依赖性[15]，对结直肠癌、胰腺癌和前列腺癌也具有抑制作用[16]。但是对其抗癌作用机制的研究目前主要集中在抗白血病细胞、抗人结直肠癌、抗肺癌和抗前列腺癌。
2.4.1 抗白血病细胞活性
M2型丙酮酸激酶(PKM2)是一种糖酵解限速酶，是目前癌症治疗的重要靶点之一[17]；NF-κB几乎在所有癌细胞中有表达，调控该靶点能够有效的抑制细胞的增长并诱发凋亡[18]。杨雨婷等[15]研究发现，PA可抑制MV4-11细胞增殖和诱导其凋亡，其机制可能与PA使NF-κB，p-PKM2和半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的蛋白表达发生明显改变有关。
2.4.2 抗人结直肠癌活性
PA可以剂量依赖性的抑制人大肠癌细胞(HCT116，SW480)的生长，并可诱导其凋亡，进一步发现，PA可以剂量依赖的方式激活p21表达，抑制细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)的表达，还可减弱组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)和癌基因c-myc的表达以及HDAC酶的活性；此外，还通过增加p65的核转位来诱导NF-κB的转录活性。可见，PA可能是一种潜在的新型HDAC抑制剂，其抗人结直肠癌细胞作用可能与抑制HDAC2的表达和HDAC酶活性，以及随后下调c-myc和激活NF-κB通路有关[16]。
2.4.3 抗肺癌活性
PA在体外和体内都具有抗人肺癌A549细胞的能力。研究表明，PA可以抑制A549细胞增殖，进一步通过阻断表皮生长因子受体(EGFR)通路的磷酸化和激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路，在体内外诱导A549癌细胞凋亡和细胞周期阻滞，通过影响Cdk2/Cyclin E复合物抑制G1/S周期分布[19]。
2.4.4 抗前列腺癌活性
PA可抑制体外人雄激素非依赖性前列腺癌细胞DU145肿瘤细胞增殖，并诱导细胞凋亡，且抑制作用呈现剂量-时间依赖性；进一步研究发现，PA可增强细胞Caspase-3和B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)相关X蛋白(Bax)的表达，下调Livin和Bcl-2蛋白的表达，Bax与Bcl-2的比值增加能导致线粒体细胞色素C的释放，进而活化Caspase-3，导致凋亡的发生。可见，线粒体细胞色素C凋亡途径激活在PA诱导DU145细胞凋亡中起到重要作用[20]。
2.5 抗病毒作用
PA是广藿香的抗病毒活性成分，对流感病毒(H1N1和H2N2)，腺病毒(Ad-3)和柯萨奇病毒(CVB3)均具有抑制作用。PA体外能强烈抑制H1N1流感的复制，显示出剂量依赖性的抗A/PR/8/34(H1N1)的抗流感病毒活性，对B/Ibaraki/2/85表现出弱的抗流感病毒活性，但对H3N2无抗流感病毒活性[21]。进一步研究了PA的体内抗流感病毒作用，发现PA可明显的提高血清中抗流感病毒的免疫球蛋白(Ig)A，IgM和IgG滴度，升高血液中CD3＋，CD4＋和CD8＋T细胞水平的升高，调节血清中TNF-α，IL-10和IFN-γ等炎性细胞因子的水平，明显减少肺部炎症，从而通过增强宿主免疫反应和减弱全身和肺部炎症来增强小鼠对流感病毒感染的保护[22]。此外，WU等[23]还研究发现，对于H1N1(A/FM1/1/47)感染，PA可抑制细胞因子的表达和RLH mRNA的表达，进而可通过调节RLH信号通路起到抗流感病毒的作用。
PA对H2N2病毒也具有抑制作用。研究表明，PA对H2N2病毒，尤其是在病毒进入细胞后表现出更强烈的抑制作用；在流感小鼠模型中，PA在5 mg·kg-1·d-1剂量下对病毒感染具有明显的保护作用。从基因方面分析，PA可与流感病毒的神经氨酸酶蛋白结合，其关键活性位点残基Asp151，Arg152，Glu119，Glu276和Tyr406在结合过程中起着重要作用，干扰神经氨酸酶功能。可见，PA在体外、体内及基因方面对H2N2病毒都显示出抑制作用[24]。
此外，PA对H1N1，Ad-3和CVB3也具有抑制作用，能抑制病毒所致的细胞病变，对3种病毒的直接作用效果都优于抗病毒吸附和抗病毒生物合成，同一浓度下PA对Ad-3的抑制率明显高于对的H1N1和CVB3抑制，由此可以推测PA可能是通过与病毒蛋白或核酸以及病毒与细胞结合的位点直接结合来阻断病毒吸附细胞，但是药物对病毒DNA的影响有多大以及药物作用病毒蛋白具体靶点仍不明确[25]。
2.6 抗菌活性
PA具有广泛的抗菌作用，对供试的127株菌株不论是对革兰氏阴性菌(25～768 mg·L-1)，还是革兰氏阳性菌(1.5～200 mg·L-1)均有抑制作用。另外，对一些耐药细菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)也具有活性。通过腹腔注射PA，在小鼠体内也表现出抗MRSA活性。PA在100和200 mg·kg-1时对完全感染MRSA的小鼠有保护作用，而注射MRSA的小鼠有80%在低剂量(50 mg·L-1)时有保护作用[26]，但是对其抗菌作用机制的研究主要是在抗幽门螺杆菌的机制研究。
PA的抗幽门螺杆菌作用主要与其抗炎和抗氧化应激作用有关。YU等[27]研究发现，PA对幽门螺杆菌具有选择性抗菌活性，且优于阿莫西林，最小抑菌浓度值为78 mg·L-1，但其不影响主要正常胃肠道菌群；另外，PA以浓度依赖的方式抑制幽门螺杆菌和洋刀豆脲酶[(IC50＝(2.67±0.79)，(2.99±0.41) mmol·L-1]，对幽门螺杆菌脲酶(HPU)是非竞争性抑制，而对洋刀豆脲酶是无竞争性的抑制。硫醇试剂DL-二硫苏糖醇与PA协同使脲酶失活。可见，PA具有选择性的幽门螺杆菌抗菌活性和脲酶抑制潜力。连大卫等[28-29]也发现PA降低幽门螺杆菌的酸抵抗能力，抑制HPU活性，其降低酸抵抗能力，可能与阻断Ni2＋的传递途径和尿素酶的成熟过程进而抑制尿素酶活性有关；抑制脲酶活性可能与降低细菌脲酶相关的基因表达有关。
XU等[30]研究发现PA能有效地杀死幽门螺杆菌，干扰其感染过程，并以较低的细菌耐药性减轻胃炎。体外研究研究表明，PA对3种标准菌株(pH 5.3～9)和12株临床分离株的MIC分别为25～75和12.5～50 mg·L-1。PA的杀伤动力学具有时间和浓度依赖性，其最低杀菌浓度(MBC)为25～75 mg·L-1，对幽门螺杆菌的黏附、运动、超微结构和鞭毛有明显的抑制作用。PA还显著性的抑制黏附基因(alpA和alpB)和运动基因(flA和flB)的表达；体内研究表明，PA能有效根除幽门螺杆菌，抑制胃炎，抑制炎症介质(COX-2，IL-1β，TNF-α，iNOS)的表达。此外，进一步研究发现，PA可明显增强巨噬细胞清除细菌的能力，同时细胞内溶酶体完整性恢复，细胞分泌的NO含量，过氧化物酶(MPO)活性，IL-6和TNF-α蛋白表达均显著下降，细胞内IL-6和TNF-α mRNA表达也被有效抑制。可见，PA可以增加巨噬细胞对幽门螺杆菌的清除率并且对被感染的细胞表现出抗炎和抗氧化应激的作用，可能与阻断幽门螺杆菌逃逸溶酶体结合步骤有关[31]。
中性粒细胞浸润通常发生在幽门螺杆菌诱导的急性胃炎中，进而由中性粒细胞产生的活性氧会对胃黏膜造成严重的损伤。研究发现，PA可显著性的降低渗出液的质量和气囊中性粒细胞的数量。同时显著降低渗出液中TNF-α和IL-8水平。另外，还发现PA不仅显著地抑制活性氧类(ROS)的产生，而且降低了p22/p47-phoxes的mRNA和蛋白表达以及p22/p47-phoxes的结合。此外，PA还可明显降低幽门螺杆菌中性粒细胞激活基因(h-nap和sabA)的表达。可见，PA通过抑制促炎因子的产生，p22/p47-phoxes功能和中性粒细胞激活相关基因的表达来减少幽门螺杆菌诱导的中性粒细胞的募集和激活[32]。
在PA具有抗幽门螺杆菌作用的基础上，进一步研究的发现，PA在体内外对幽门螺杆菌诱导的胃炎还具有保护作用。在体内实验中，PA通过降低细胞内ROS和MDA的含量，提高非蛋白巯基(NP-SH)，CAT和GSH/谷胱甘肽二硫化物(GSSG)的水平，有效地减轻了氧化应激。此外，PA治疗可显著减弱IL-1β，角质形成细胞趋化因子和IL-6的分泌，对幽门螺杆菌引起的胃黏膜损伤有明显的保护作用(20 mg·kg-1)。在体外实验中，PA不仅显著提高细胞活力，减少细胞乳酸脱氢酶(LDH)漏出，而且显著升高线粒体膜电位，显著减少人胃上皮细胞GES-1细胞凋亡，从而保护胃上皮细胞免受幽门螺杆的损伤。PA还能抑制促炎因子的分泌，如单核细胞趋化蛋白1(MCP1)，TNF-α和IL-6。此外，PA处理后，Nacht，LRR，和PYD结构域包含蛋白3(NLRP3)和Caspase-1的组合，NLRP3炎症相关蛋白的表达水平，如硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)，pro-Caspase-1，cle-Caspase-1，NLRP3和基因(NLRP3，CASPASE1)较模型组明显减少。总之，PA治疗2周对幽门螺杆菌引起的胃炎及相关损伤具有高效的保护作用，其机制可能与抗氧化活性、抑制促炎因子和调节NLRP3炎症小体功能有关。PA有可能成为治疗幽门螺杆菌相关疾病有希望的候选药物[33]。
此外，PA对HPU诱导的GES-1损伤具有保护作用。结果表明，不同浓度的PA(5.0，10.0，20.0 μmol·L-1)能显著改善17.0 U·mg-1 HPU对GES-1细胞的毒性作用，有效减弱HPU诱导的GES-1细胞的凋亡。进一步研究发现，PA的细胞保护作用与改善HPU诱导的MMP破坏有关，通过降低细胞内ROS和MDA含量减轻氧化应激，增加SOD和CAT活性，显著减弱NO和促炎细胞因子如IL-2，IL-4和TNF-α的分泌，而HPU刺激的GES-1细胞中的抗炎细胞因子IL-13升高。此外，还发现PA参与了脲酶的活性位点，并通过共价结合与重要的残基相互作用，从而限制了脲酶的活性催化构象。可见，PA可以抑制参与幽门螺杆菌感染发病机制的细胞过程，其对HPU诱导的GES-1细胞毒性的保护作用被认为与其抗凋亡、抗氧化、抗炎和HPU抑制作用有关[34]。
综上分析，PA在幽门螺杆菌感染的胃炎和开发新型抗菌药物方面具有巨大的潜力和特殊的治疗价值，研究其作用机制不仅为研发抗幽门螺杆菌感染的中药先导化合物奠定药理学基础，同时也为治疗相关疾病开辟新的途径。
2.7 保护脑损伤
PA在各种炎症性疾病中具有良好的抗炎作用，并且由于炎症在脑缺血再灌注(IR)损伤过程中起着非常重要的作用并决定了最终的脑损伤，研究表明，PA通过抑制正常和肥胖小鼠的神经炎来保护脑缺血/再灌注所致的脑损伤。在脑IR损伤的正常小鼠中，PA治疗以剂量和时间依赖的方式减少梗死体积和神经功能缺损。PA可减轻血脑屏障功能障碍，减少脑IR损伤小鼠的梗死体积，抑制干扰素-α(INF-α)和IL-1β的mRNA和蛋白水平，并调节丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路的激活。总之，PA不仅可以通过抑制炎症来保护正常小鼠的脑IR损伤，而且还可以通过抑制炎症来保护肥胖小鼠的脑IR损伤，提示PA可以作为临床治疗缺血性卒中的潜在药物[35]。
2.8 预防乳腺炎和结肠炎
乳腺炎是一种高度流行和重要的传染病，通常会导致牛奶产量和质量的下降。目前的治疗主要依靠抗生素，乳腺炎的特点是大量循环中性粒细胞募集到乳腺[36-37]。LI等[38]研究表明，PA通过抑制NF-κB信号通路来减弱INF-α，IL-1β和IL-6的产生，从而在内毒素诱导的小鼠乳腺炎中发挥抗炎作用，进而预防乳腺炎，PA有望是一种潜在的治疗乳房炎的药物。
PA还具有改善葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠急性结肠炎的作用，起作用机制可能与抑制炎症、维持肠上皮屏障的完整性、抑制细胞死亡信号传导和抑制色氨酸分解代谢等有关[39]。
2.9 预防动脉粥样硬化
PA可以借助其抑制炎症反应的作用，减轻动脉粥样硬化。以易于动脉粥样硬化的载脂蛋白E敲除小鼠为实验动物，研究表明，给药PA并不能改变血浆脂质代谢，但是可以显著性的减轻主动脉和主动脉根部的动脉粥样硬化斑块。与未治疗组相比，给予PA处理组的小鼠皮损巨噬细胞含量(以MAC2阳性区域显示)减少，降低主动脉巨噬细胞炎性细胞因子包括单核细胞趋化蛋白(MCP)-1，iNOS，IL-1β，IL-6及趋化因子CXCL9和CXCL11 mRNA的表达。可见，PA可以减轻动脉粥样硬化，可能与抑制巨噬细胞浸润及其炎症反应有关[40]。
2.10 抗光老化作用
紫外线(UV)照射可过度产生ROS并引发炎症反应，是皮肤光老化的有效诱导剂。ROS的过度产生以及由此引起的炎症刺激了基质金属蛋白酶(MMPs)的过度表达，进而导致细胞外基质的降解，最终导致皮肤粗糙的皱纹，干燥和松弛。FENG等[41]用背部皮肤脱毛的小鼠模型研究了PA的抗光老化作用，研究表明，PA通过增强抗氧化酶的活性(SOD和GSH-Px)和抑制炎症标记物(IL-10，IL-6和TNF-α)的产生，从而显著抑制UV诱导的MMP-1和MMP-3的过度产生，从而最终逆转了UV介导的胶原蛋白和基质的破坏，进而显著加速了紫外线诱导的皮肤损伤的恢复。虽然PA的具体调节途径尚待阐明，但PA有很强的潜力开发为抗皮肤光老化的治疗和化妆品产品。
2.11 其他作用
PA还具有治疗腹泻型肠易激综合征、抗氧化应激、血管舒张和抗伤害等作用。
研究表明，PA可用于治疗腹泻型肠易激综合征，对结肠纵行平滑肌自发收缩有浓度依赖性抑制作用，半最大效应浓度(EC50)为41.9 mol·L-1；可抑制10 μmol·L-1 N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)引起平滑肌的收缩[42]；热休克导致大鼠肠上皮细胞IEC-6形态损伤，ROS水平和MDA含量增加，引起氧化应激，PA可通过调节IEC-6细胞的形态，减轻氧化应激反应，其潜在机制与增加核因子相关因子2(Nrf2)和血红素加氧酶-1(HO-1)蛋白的表达有关[43]；PA可能是一种Ca2＋拮抗剂，通过内皮非依赖性途径发挥强烈的血管舒张作用，其机制可能与阻断血管平滑肌细胞(VSMCs)膜上电压依赖性钙离子通道(VDCCs)和钙池操纵的钙离子通道(ROCCs)介导的细胞外Ca2＋内流和通过IP3R和RyR介导的肌膜Ca2＋通道释放细胞内Ca2＋有关[44]。广藿香醇的主要生物活性总结见表1。
| 药理作用 | 模型 | 研究结果 | 参考文献 |
|---|---|---|---|
| 抗炎作用 | 小鼠耳和大鼠足 | 显著性的抑制二甲苯致小鼠耳的肿胀和角叉菜胶致大鼠足的肿胀，剂量依赖性地降低大鼠后爪TNF-α，IL-1β，PGE2和NO的产生。抑制大鼠后足组织中TNF-α，IL-1β，iNOS和COX-2的表达 | [8] |
| RAW264.7和HT-29 | 抑制iNOS和IL-6的过度表达及IκB-α降解和p65核转位，继而抑制NF-κB的转录活性。此外，PA通过降低ERK1/2的磷酸化来抑制内毒素或TNF-α刺激的ERK1/2的激活 | [9] | |
| 抗胃溃疡作用 | 大鼠 | 减少溃疡面积，提高PGE2和NP-SH水平，上调COX-1和COX-2 mRNA表达，显著增加GBF和胃黏液产生。还调节了IL-6，IL-10和TNF-α的水平，恢复GSH，CAT和MDA的水平 | [10] |
| 保护肺损伤作用 | 小鼠 | 降低相关细胞的数量，抑制TNF-α，IL-1β和IL-6的产生，抑制脂多糖诱导的IκB-α和p65 NF-κB磷酸化 | [13] |
| 小鼠 | 减轻组织病理损伤和肺水肿，减低BALF蛋白质含量，下调CAT和MDA的水平，上调SOD和谷胱甘肽GSH-Px的活性水平 | [14] | |
| 抗白血病细胞作用 | MV4-11 | 抑制细胞增殖和诱导其凋亡，可能与PA使NF-κB，p-PKM2和Caspase-3的蛋白表达发生明显改变有关 | [15] |
| 抗人结直肠癌活性 | HCT116，SW480 | 抑制生长并诱导其凋亡，可能与抑制HDAC2的表达和HDAC酶活性，以及随后下调c-myc和激活NF-κB通路有关 | [16] |
| 抗肺癌活性 | A549 | 抑制增殖，诱导凋亡和阻滞细胞周期，通过阻断EGFR通路的磷酸化和激活JNK通路，影响Cdk2/cyclin E复合物抑制G1/S周期分布 | [19] |
| 抗前列腺癌活性 | DU145 | 抑制增殖，并诱导细胞凋亡，其中线粒体细胞色素C凋亡途径激活其主要作用，线粒体细胞色素C的释放，进而活化Caspase-3，导致凋亡的发生 | [20] |
| 抗病毒作用 | H1N1病毒，小鼠模型 | 抗流感病毒活性，可提高血清中抗流感病毒的IgA，IgM和IgG滴度，升高血液中CD3＋，CD4＋和CD8＋T细胞水平的升高，调节血清中TNF-α，IL-10和IFN-γ等炎性细胞因子的水平，明显减少肺部炎症；此外，还可抑制细胞因子的表达和RLH mRNA的表达，进而可通过调节RLH信号通路起到抗流感病毒的作用 | [21-23] |
| B/Ibaraki/2/85 | 抗流感病毒活性 | [21] | |
| H2N2，小鼠模型 | 抑制作用，其与流感病毒的神经氨酸酶蛋白结合，干扰神经氨酸酶功能，其关键活性位点残基Asp151，Arg152，Glu119，Glu276和Tyr406在结合过程中起着重要作用 | [24] | |
| 抗菌作用 | 幽门螺杆菌 | PA具有选择性的幽门螺杆菌抗菌活性和脲酶抑制潜力，降低幽门螺杆菌的酸抵抗能力，可能与阻断Ni2＋的传递途径和尿素酶的成熟过程进而抑制尿素酶活性有关；抑制脲酶活性可能与降低细菌脲酶相关的基因表达有关 | [27-29] |
| 通过抑制COX-2，IL-1β，IL-6，TNF-α，INOS的表达，恢复细胞内溶酶体完整性恢复，降低细胞分泌的NO含量，过氧化物酶(MPO)活性，IL-6和TNF-α蛋白表达，除幽门螺杆菌，抑制胃炎 | [30-31] | ||
| 通过降低渗出液的质量，气囊中性粒细胞的数量，TNF-α和IL-8水平，抑制ROS的产生，降低p22/p47-phoxes的基因和蛋白表达以及p22/p47-phoxes的结合，还可降低幽门螺杆菌中性粒细胞激活基因的表达，保护胃黏膜损伤 | [32] | ||
| 通过降低ROS和MDA的含量，提高NP-SH，CAT和的水平，有效地减轻了氧化应激。此外，可显著减弱IL-1β，角质形成细胞趋化因子和IL-6的分泌，减少细胞乳酸脱氢酶(LDH)漏出，而且显著升高线粒体膜电位，显著减少人胃上皮细胞GES-1细胞凋亡，PA还能抑制促炎因子的分泌，降低NLRP3线粒体膜电位，显著减少人胃上皮细胞GES-1细胞凋亡，PA还能抑制促炎因子的分泌，降低NLRP3炎症相关蛋白的表达水平，保护胃炎及相关损伤 | [33] | ||
| 通过降低细胞内ROS和MDA含量减轻氧化应激，增加SOD和CAT活性，显著减弱NO和促炎细胞因子如IL-2，IL-4和TNF-α的分泌，提高抗炎细胞因子IL-13升高。此外，还发现PA参与了脲酶的活性位点，并通过共价结合与重要的残基相互作用，从而限制了脲酶的活性催化构象对GES-1损伤具有保护作用 | [34] | ||
| 保护脑损伤 | 小鼠 | 通过抑制INF-α和IL-1β的mRNA和蛋白水平，并调节丝裂原化蛋白激酶(MAPKs)信号通路的激活，保护脑缺血/再灌注所致的脑损伤 | [35] |
| 预防乳腺炎 | 小鼠 | 抑制NF-κB信号通路来减弱INF-α，IL-1β和IL-6的产生 | [38] |
| 预防结肠炎 | 小鼠 | 改善葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠急性结肠炎，可能与抑制炎症、维持肠上皮屏障的完整性、抑制细胞死亡信号传导和抑制色氨酸分解代谢等有关 | [39] |
| 预防动脉粥样硬化 | 小鼠 | 通过抑制巨噬细胞浸润及其炎症反应减轻动脉粥样硬化 | [40] |
| 抗光老化作用 | 小鼠 | 通过增强SOD和GSH-Px的活性，抑制IL-10，IL-6和TNF-α的产生，从而显著抑制UV诱导的MMP-1和MMP-3的过度产生，从而最终逆转了UV介导的胶原蛋白和基质的破坏显著加速紫外线诱导的皮肤损伤的恢复 | [41] |
3 小结与展望
PA作为广藿香的主要功效成分之一，显示出抗炎、抗胃溃疡、抗癌、保护肺和脑损伤、抗菌、预防乳腺炎、结肠炎和动脉粥样硬化、抗光老化、治疗腹泻型肠易激综合征、抗氧化应激、血管舒张和抗伤害等多种药理作用，其主要作用如表1所示。从表1中可以明显的看出，目前PA的研究越来越受到学者的关注，但是主要集中在体外和动物实验的研究，对其相关作用机制进行了初步研究；进一步发现，PA的抗胃溃疡、抗癌、保护肺和脑损伤、抗菌、预防乳腺炎、结肠炎和动脉粥样硬化、抗光老化等作用机制都与其抗炎作用有一定的关系，但部分作用机制尚不明确，同时其在临床疗效、不同药物和剂型等方面也有待进一步研究。
PA具有挥发性，即使在室温下也容易蒸发，在加工和储存过程中会导致生物活性下降。此外，因为其水溶性低，生物利用度低，PA作为药物的发展受到很大限制，CHEN等[45]发现采用合适的水溶性载体制备的固体分散体制剂可提高其溶出度；LIAO等[46]发现将PA制备成泊洛沙姆的固体分散体，可以提高PA的溶解度和溶出度；另外，XU等[47]研究发现，通过与β-环糊精(β-CD)形成包合物，减低体系的能力，可以增加PA的稳定性和水溶性。此外，还可以借助生物技术提高其溶解性、稳定性及生物利用度讲师发展必然趋势并拥有巨大的潜力[48]。
综上分析，PA具有广阔的研究空间，今后需要深入研究其生物活性的药代动力学、作用机制及临床研究，有望使PA在临床上得到应用。
In vitro and in vivo antibacterial activity of patchouli alcohol from pogostemon cablin
[J]．Chin J Integr Med，2016，doi：10.1007/s11655-016-2452-y.